Un nouveau traitement pour la cholangite biliaire primitive ?

La cholangite biliaire primitive (CBP), anciennement appelée cirrhose biliaire primitive, est une affection auto-immune rare pour laquelle il n'existait jusqu'ici qu'un traitement médical, l'ursodiol ou acide ursodésoxycholique (AUDC). Cependant environ 40 % des patients ne répondent pas à ce traitement et peuvent donc encore évoluer vers la cirrhose et le décès en l’absence de transplantation hépatique.

Pour répondre à ce besoin thérapeutique chez les malades résistants à l'ursodiol, une équipe internationale a testé une nouvelle molécule, l'acide obéticholique. Il s'agit d'un agoniste sélectif du récepteur nucléaire farnésoïde X (FXR) 100 fois plus puissant que l'acide chénodésoxycholique. Ce médicament, déjà expérimenté dans la stéatose hépatique non alcoolique, protègerait les hépatocytes de la toxicité des acides biliaires en perturbant leur synthèse. 

L'étude POISE est un essai de phase 3, en double aveugle contre placebo ayant inclus 216 patients atteints de CBP avec une réponse insuffisante à l'AUDC ou souffrant d'effets secondaires inacceptables (1). Ces malades ont été randomisés entre 10 mg d'acide obéticholique par jour durant 12 mois (groupe 10 mg), une dose de 5 mg de cette molécule avec adaptation possible à 10 mg (groupe 5-10 mg) et un placebo. En raison de la lenteur d'évolution de la maladie, des éléments cliniques n'ont pas été retenus pour évaluer l'efficacité du traitement et ce sont des critères biologiques qui ont été choisis : taux de phosphatases alcalines inférieurs à 1,67 fois la limite supérieur de la normale avec réduction d'au moins 15 % par rapport à l'état initial et niveau normal de la bilirubine.

Une évolution biologique plus favorable...

Sur ces critères biologiques, le traitement s'est révélé significativement efficace avec des taux de phosphatases alcalines inférieurs à 1,67 fois la normale chez 46 % des patients du groupe 5-10 mg et 47 % du groupe 10 mg contre 10 % pour le groupe placebo (p < 0,001 pour les deux comparaisons). Il en a été de même pour les taux de bilirubine. De plus certains autres marqueurs biologiques d'atteinte hépatique ou d'inflammation ont évolué plus favorablement dans les groupes traités comparativement aux témoins.

Il faut cependant noter que l'évaluation non invasive de la fibrose hépatique n'a pas retrouvé de différence significative entre les 3 groupes.

...mais plus de prurit avec le traitement actif

En termes de sécurité, les promoteurs de l'essai ont constaté plus d'effets secondaires "sérieux" sous traitement actif que sous placebo. Plus particulièrement, ils ont noté significativement plus de prurit dans les groupes recevant un traitement actif (56 % dans le groupe 5-10 mg et 68 % dans le groupe 10 mg contre 38 % dans le groupe placebo). Si dans le groupe placebo aucun malade n'a abandonné le traitement en raison d'un prurit cela a été le cas chez 10 % des malades du groupe 10 mg et 1 % des patients du groupe 5-10 mg. Le mécanisme de ce prurit iatrogène (dans une pathologie au cours de la quelle le prurit est le symptôme le plus fréquent) n'a pas été élucidé.

Dans l'attente de critères cliniques

Pour confirmer ou infirmer l'intérêt de l'acide obéticholique chez ce type de patients une étude de phase 3 b est en cours. Elle aura cette fois comme critères principaux de jugement les effets de la molécule sur l'évolution clinique et la mortalité.

En attendant ces résultats, la FDA a autorisé ce traitement pour les cas inclus dans POISE, la décision étant laissée à la discrétion des cliniciens compte tenu de l'incertitude sur le bénéfice clinique de ce traitement.

Il reste à préciser que la moitié des malades ne répondent pas biologiquement à ce médicament et que son prix aux Etats-Unis serait d'environ 70 000 dollars par an.

Dr Céline Dupin

Références
1) Nevens F et coll.: A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis. N Engl J Med 2016; 375: 631-643.
2) Pratt DS: Primary biliary cholangitis - A new name and a new treatment. N Engl J Med 2016; 375: 685-687.

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