Anticorps monoclonaux dans la maladie de Parkinson, d’échec en échec…

L’incidence de la maladie de Parkinson (MP) augmente alors qu’il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement modificateur de la maladie disponible. L'α-synucléine agrégée joue un rôle important dans la pathogenèse de la MP. Dans des modèles murins d’α-synucléinopathie, l'anticorps monoclonal prasinezumab dirigé contre l'α-synucléine agrégée a réduit l’accumulation d’agrégats intra-neuronaux, la perte synaptique, l’astrogliose et la microgliose, et amélioré les performances fonctionnelles.

C’est dire s’il a suscité de l’espoir ! Dans les essais de phase 1, il a été montré que le prasinezumab avait une pénétration cérébrale et entraînait la diminution des taux sériques d’α-synucléine libre chez des volontaires sains. L'essai randomisé de phase 2 PASADENA dans la MP précoce, étude en trois parties, évalue l'efficacité et l'innocuité du prasinezumab à faible (1 500 mg) et à forte dose (4 500 mg) jusqu’à 5 ans de suivi.

Résultats de la 1ère partie de PASADENA


Cet essai inclut des patients atteints de MP à un stade précoce : diagnostic ≤ 2 ans, échelle de Hoehn et Yahr stade 1 ou 2, DaTSCAN compatible avec une MP, absence de traitement anti-parkinsonien antérieur (sauf IMAO-B). Dans la 1ère partie dont les résultats sont présentés ici (1), ils ont été répartis selon un rapport 1:1:1 pour recevoir un placebo IV ou 1 500 mg ou 4 500 mg de prasinezumab toutes les 4 semaines pendant 52 semaines.

Dans la 2ème partie, jusqu’à la semaine 104, les patients ayant reçu le placebo ont été randomisés 1 :1 pour recevoir du prasinezumab 1 500 mg ou 4 500 mg. La 3ème partie, est une extension ouverte jusqu’à 5 ans, en cours. Le critère d'évaluation principal est la modification à la semaine 52, des scores I, II et III du MDS-UPDRS (Unified Parkinson Disease Rating Scale, des scores plus élevés indiquant une plus grande déficience).

Les critères secondaires comprenaient d’autres scores cliniques et le niveau de transporteur de dopamine dans le putamen ipsilatéral au côté cliniquement le plus affecté, mesuré par DaTSCAN.

A 52 semaines, pas de différence significative


Au total, 316 participants ont été inclus : 105 ont reçu un placebo, 105 ont reçu 1 500 mg de prasinezumab et 106 ont reçu 4 500 mg de prasinezumab. Pour cette 1ère partie, n’ont été analysées que les données des participants qui n’ont pas nécessité la mise en route d’un traitement pour les symptômes de la MP, respectivement N = 76, 74 et 73.

Les scores moyens de base du MDS-UPDRS étaient respectivement de 32,0, de 31,5 et de 30,8 dans les groupes placebo, 1 500 mg et 4 500 mg. Les changements moyens (± SE) à 52 semaines étaient de 9,4 ± 1,2 dans le groupe placebo, de 7,4 ± 1,2 dans le groupe 1500 mg (différence vs placebo -2,0 ; intervalle de confiance [IC] à 80 % -4,2 à 0,2 ; p = 0,24) et de 8,8 ± 1,2 dans le groupe 4500 mg (différence vs placebo -0,6 ; IC à 80 % -2,8 à 1,6 ; p = 0,72).

Il n'y avait pas de différence entre les groupes prasinezumab et le placebo dans les niveaux de transporteur de dopamine, comme pour la plupart des critères d'évaluation secondaires cliniques. Des événements indésirables graves sont survenus chez 6,7 % des sujets du groupe 1 500 mg et chez 7,5 % du groupe 4 500 mg (4,8 % du groupe placebo). Des réactions à la perfusion (nausées, céphalées, rash) sont survenues chez 19,0 % et 34,0 %, respectivement (16,2 % du groupe placebo).

Dans cet essai, le prasinezumab n'a eu aucun effet significatif sur la progression clinique globale de la MP ni sur l'imagerie, et a été associé à des réactions à la perfusion. Dans le même numéro du New England Journal of Medecine, les résultats de l’étude SPARK comparant le cinpanemab, un autre anticorps monoclonal dirigé contre l’α-synucléine, au placebo chez des patients atteints d’une MP précoce, ne montrent pas non plus de différence sur la progression clinique et l’imagerie (2).

Devant ces résultats décevants malgré des essais de grande qualité, le Pr A Whone, encourageant la poursuite de la recherche clinique dans la MP, conclut son édito citant W Churchill : « Le succès consiste à aller d'échec en échec sans perdre l'enthousiasme » …

Dr Isabelle Méresse

Références
(1) Pagano G, Taylor KI, Anzures-Cabrera Jet al ; PASADENA Investigators; Prasinezumab Study Group. Trial of Prasinezumab in Early-Stage Parkinson's Disease. N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):421-432. doi: 10.1056/NEJMoa2202867. PMID: 35921451.
(2) Lang AE, Siderowf AD, Macklin EA, et al ; SPARK Investigators. Trial of Cinpanemab in Early Parkinson's Disease. N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):408-420. doi: 10.1056/NEJMoa2203395. PMID: 35921450.
(3) Whone A. Monoclonal Antibody Therapy in Parkinson's Disease - The End? N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):466-467. doi: 10.1056/NEJMe2207681. PMID: 35921458.

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Vos réactions (1)

  • Du courage...

    Le 04 octobre 2022

    Il faut du courage pour publier des résultats négatifs. Ils sont importants à connaître, et ouvrent la porte à d’autres essais sans s’obstiner ni se décourager. Merci à eux.

    Dr A Wilk

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