Comment prévenir la perte auditive liée au cisplatine

L’hépatoblastome est une tumeur maligne hépatique primaire de l’enfant réputée pour sa rareté et sa gravité. Son incidence ajustée selon l’âge est en effet de l’ordre de 0,13 pour 100 000. Dans les formes à haut risque, caractérisées par des taux sériques d’alpha-foetoprotéine élevés, le traitement standard repose sur la résection chirurgicale combinée à une chimiothérapie par le cisplatine en monothérapie. Cette stratégie donne de bons résultats, au prix cependant d’une perte d’audition fréquente induite par la chimiothérapie, dont les conséquences chez le jeune enfant peuvent être lourdes. Le retentissement sur l’acquisition du langage ou encore le parcours éducatif peut être significatif et peser sur le développement personnel, tout en hypothéquant la qualité de vie. Ainsi, dans les études publiées, chez plus de 60 % des enfants atteints d’un hépatoblastome et traités par le cisplatine, l’audiométrie révèle une perte auditive dans les hautes fréquences (< ou = 8 Hz) de grade 1 ou supérieur dans la classification pédiatrique de Brock.

Le thiosulfate de sodium, un otoprotecteur possible

Le recours à un médicament otoprotecteur s’avère légitime, tout le problème étant de trouver lequel. A cet égard, le thiosulfate de sodium a suscité des espoirs à la lueur de certaines études précliniques et d’essais thérapeutiques de phase 1 ou 2, le moment optimal de son administration étant six heures après la perfusion de cisplatine, de façon à ne pas compromettre son activité antitumorale.  C’est ce protocole qui a été utilisé dans un essai randomisé dans lequel  ont été inclus des sujets jeunes (âge > 1 mois et < 18 ans) atteints d’une hépatoblastome à risque dit standard : (1)  étendue ≤ 3 secteurs hépatiques ; (2) absence de métastases ; (3) alpha-foetoprotéine >100 ng/ml. Deux groupes ont été constitués par tirage au sort : (1) cisplatine (80 mg/m2 de surface corporelle en 6 heures ; (2) cisplatine + thiosulfate de sodium (20 g/m2 en 15 mn par voie IV), 6 heures avant la chimiothérapie. Ces médicaments ont été administrés dans le cadre de 6 séances, dont 4 en préopératoire et 2 en postopératoire. Le critère de jugement primaire a été défini par le seuil auditif absolu mesuré en audiométrie tonale à partir de l’âge de 3,5 ans. La perte auditive a été évaluée au moyen de la classification de Brock qui comporte 5 grades (de 0 à 4), les valeurs les plus élevées témoignant de déficits audiométriques plus importants. Les critères secondaires ont été la survie globale et la survie sans évènements à 3 ans.

Moindre incidence de la perte auditive

Au total, 109 enfants ont été inclus dans l’essai, dont 52 dans le groupe 1 et 52 dans l’autre groupe. Le seuil auditif absolu a été mesuré chez 101 participants. Une perte auditive de grade ≥ 1 a été constatée chez 18 des 55 sujets du groupe 2 (33 %), versus 29/46 (63 %) dans le groupe 1, soit une diminution de l’incidence de cette complication de 48 % sous l’effet du thiosulfate de sodium (risque relatif, 0,52 ; intervalle de confiance à 95 %,  [IC], 0,33 à 0,81; p=0,002). Au terme d’un suivi d’une durée médiane de 52 mois, le taux de survie sans évènements à 3 ans s’est avéré voisin dans les 2 groupes, soit 79 % (IC, 65 à 88) versus 82 % (IC, 69 à 90). Il en a été de même pour les taux de survie globale (92 % vs 98 %). Le thiosulfate de sodium a été bien toléré tant sur le plan clinique que biologique.

Au total, le thiosulfate de sodium fait preuve d’une efficacité réelle dans la prévention des effets ototoxiques du cisplatine. La démonstration vaut dans le cadre du traitement de l’hépatoblastome de l’enfant à risque standard, le médicament en question étant administré 6 heures après la perfusion de cisplatine. Ce bénéfice thérapeutique est obtenu sans effet indésirable notable et sans incidence sur les taux de survie à long terme.

Dr Peter Stratford

Référence
Brock PR et coll. : Sodium Thiosulfate for Protection from Cisplatin-Induced Hearing Loss. N Engl J Med., 2018 ; 378: 2376-2385.

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