Efficacité modeste du nintedanib sur l’atteinte pulmonaire de la sclérodermie

La sclérodermie est une maladie auto-immune très polymorphe à la fois par ses manifestations cliniques et son évolution émaillée de complications graves. Elle se caractérise schématiquement par un dysfonctionnement du système immunitaire, une atteinte de la microcirculation et une fibrose qui va toucher divers organes. La maladie interstitielle pulmonaire (MIP) ou pneumopathie parenchymateuse diffuse qui est l’une des manifestations les plus fréquentes de la sclérodermie survient volontiers au début de son évolution. Elle expose à une lourde mortalité et occasionne des dépenses de santé considérables.

Depuis la publication de deux essais randomisés menés à double insu (Scleroderma Lung Studies I et II [SLS-I et SLS-II]), les immunosuppresseurs tels le mycophénolate et le cyclophosphamide sont fréquemment utilisés pour traiter cette MIP. Des traitements plus ciblés visent d’autres localisations de la maladie, telles l’hypertension artérielle pulmonaire ou encore les ulcères des doigts. Le nintedanib, pour sa part, est un inhibiteur intracellulaire des tyrosine-kinases qui est indiqué dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FID). Ce médicament freine la progression de cette dernière et limite le déclin de la capacité vitale forcée (CVF).

FID et MIP : des points communs

Certes la FID et la MIP liée à la sclérodermie diffèrent par leurs mécanismes et leurs facteurs déclenchants, mais les deux entités ont quelques points communs sur le plan histopathologique et pathogénique : c’est notamment la transformation des fibroblastes en un phénotype myofibroblastique à laquelle s’associe un dépôt excessif de matrice extracellulaire préjudiciable à la fonction respiratoire. Le nintedanib a des effets antifibrotiques et anti-inflammatoires bien mis en évidence dans plusieurs modèles animaux, mais il est également capable de jouer sur le remodelage vasculaire. Autant de propriétés qui ne sont pas sans faire écho aux processus cellulaires rencontrés dans les maladies fibrosantes dont la sclérodermie est quelque part un archétype.

Ces notions sont à l’origine d’un essai randomisé, mené à double insu contre placebo, dit SENSCIS (Safety and Efficacy of Nintedanib in Systemic Sclerosis) dans lequel ont été inclus 576 patients atteints d’une sclérodermie diffuse compliquée d’une MPI. Le symptôme révélateur de la maladie autre qu’un syndrome de Raynaud s’était manifesté dans les sept années précédentes. Une tomodensitométrie thoracique révélait une fibrose affectant au moins 10 % des champs pulmonaires. Dans le groupe traité, le nintedanib a été administré en deux prises à la dose quotidienne de 300 mg. Le critère de jugement principal reposait sur les explorations fonctionnelles respiratoires, en l’occurrence le déclin annuel de la CVF évalué sur une période de 52 semaines. Deux critères secondaires étaient retenus : (1) variation du score cutané modifié de Rodnan par rapport à l’état basal ; (2) score total obtenu au SRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) à la 52ème semaine.

Tous les participants ont reçu au moins une dose de nintedanib ou de placebo. Dans 51,9 % des cas, il existait une atteinte cutanée diffuse et près d’une fois sur deux (48,4 %), un traitement par le mycophénolate était en cours à l’état basal.

Moindre déclin annuel de la CVF

Le déclin annuel ajusté de la CVF a été estimé à -52,4 ml dans le groupe traité, versus -93,3 ml dans le groupe placebo, soit une différence de 41,0 ml par an ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 2,9 à 7,0 ; p = 0,04).

Les analyses de sensibilité basées sur l’imputation des données manquantes ont conduit à des valeurs de p comprises entre 0,06 et 0,10, pour ce qui est du critère de jugement principal. Aucune différence intergroupe significative n’a été mise en évidence quant au score cutané modifié de Rodnan et il en a été de même pour le score total obtenu au SGRQ. Sur le plan de l’acceptabilité, les évènements indésirables ont été dominés par une diarrhée (75,7 % dans le groupe traité, versus 31,6 % dans le groupe placebo).

Cet essai randomisé suggère une efficacité (modeste) du nintedanib chez les patients atteints d’une MPI secondaire à une sclérodermie systémique. Le déclin annuel de la CVF est indéniablement plus faible dans le groupe traité, ce qui témoignerait d’un effet probable sur les processus cellulaires impliqués dans la pathogénie de cette atteinte pulmonaire. Aucun autre bénéfice clinique n’a été décelé. Quant à l’acceptabilité, elle est similaire à celle constatée dans le traitement de la FID, les troubles digestifs étant au premier plan. L’intérêt thérapeutique du nintedanib reste à confirmer par d’autres études randomisées, menées à plus long terme, mais tous les espoirs sont permis, face à la gravité de la MPI, l’une des grandes complications de la sclérodermie qui a la particularité de survenir précocement au cours de son évolution.

Dr Peter Statford

Référence
Distler O et coll. : Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med., 2019 ; 380 (26): 2518-2528.

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