Ramucirumab-docétaxel en seconde ligne pour les cancers du poumon non à petites cellules

Le cancer du poumon est une des causes majeures de mortalité spécifique à travers le monde, le plus souvent lors d’un stade tardif d’une tumeur non à petites cellules (NSCLC). Son traitement initial comporte habituellement 4 à 6 cycles de chimiothérapie à base de platine, suivis ou non d’un traitement d’entretien. Le taux de réponse varie entre 30 et 40 %. Une reprise évolutive est la règle. En seconde ligne, le docétaxel (DCX) entraîne une prolongation de la survie globale comparativement aux soins de support et l’erlotinib est également efficace vs un placebo. Mais, à ce stade, le taux de réponse objective (ORR) reste faible, de l’ordre de 10 %, la médiane de survie sans progression (PFS) ne dépasse guère 4 mois et la survie globale 7 à 9 mois. Le pronostic est encore plus réservé en cas de tumeurs épidermoïdes, souvent sans mutation pilote accessible à une thérapie ciblée et de siège central, proche des gros vaisseaux intrathoraciques.

Une étude nommée REVEL

Le ramucirumab (RMC) est un anti corps monoclonal d’origine humaine, de type IgG1, à haute affinité pour le domaine extra cellulaire des récepteurs VEGF, prévenant la fixation, puis l’activation des VEGFR-2. Deux études de phase 3 ont fait la preuve de son efficacité dans le traitement, en seconde ligne, des cancers de l’estomac, en administration unique ou associée au paclitaxel. E B Garon et ses collégues ont étudié l’effet et la tolérance de l’association ramucirumab- docétaxel (RMC-DCX) vs placebo- docétaxel (PCB-DCX) dans les NSCLC en stade IV et en progression après une première ligne thérapeutique. Leur étude, nommée REVEL, est un essai de phase 3, en double aveugle contre placebo. Elle a enrôlé des patients de plus de 18 ans, à partir de centres hospitaliers repartis dans 26 pays, sur les 5 continents. Le cancer, épidermoïde ou autre, était en stade IV et en progression après une première ligne de sels de platine associés ou non à du bévacizumab et suivie ou non d’un traitement d’entretien. Etaient exclus de l’essai les malades ayant reçu préalablement une monothérapie par inhibiteur tyrosine - kinase de l’EGFR, ceux avec une tumeur excavée ou touchant un gros vaisseau, ceux présentant une hypertension artérielle mal contrôlée ou avec des antécédents récents de fistule ou perforation digestive, accident artériel thrombo- embolique, hémoptysie massive ou saignement gastrointestinal grade 3-4. Les participants devaient, en outre, être en bon état général (score OMS : 0 à 1) et avoir donné par écrit leur accord d’inclusion dans REVEL.

La randomisation a été centralisée sur le mode 1: 1, via un système de réponse vocal interactif. Le groupe actif a reçu 75 mg/m2 de DCX et 10 mg/kg de RMC tous les 21 jours, le groupe témoin la même posologie de DCX, associée à un PCB. Une stratification a été effectuée, en fonction du score OMS, du sexe, d’un éventuel traitement d’entretien préalable et de l’origine géographique des malades (Taïwan et Corée du sud face à l’ensemble des autres pays). Le protocole a été maintenu jusqu'à progression en imagerie, effet secondaire majeur, sortie de l’essai ou mort du patient. Une adaptation posologique a été possible, tant pour le DCX que pour le RMC, l’usage des facteurs de croissance érythrocytaire et/ ou granulocytaire étant autorisé. La survie globale, à savoir le temps écoulé entre randomisation et décès a constitué le principal critère d’évaluation. Les critères secondaires étaient le PFS, l’ORR, le nombre et la gravité des effets secondaires, l’évolution de la qualité de vie sous traitement.

Prolongation (modeste) de la survie en cas d’association avec l’anticorps monoclonal

Après exclusions diverses parmi les 1 825 patients sélectionnés, 1253 ont été randomisés entre le 3 Décembre 2010 et le 24 Janvier 2014. Six cent vingt-sept ont été effectivement inclus dans le groupe actif, 618 servant de témoins. Les caractéristiques entre les 2 groupes étaient identiques, tout comme la répartition épidermoïde - non épidermoïde. Soixante-huit pour cent (n = 428) des patients du groupe RMC-DCX sont décédés en cours de protocole, avec un suivi moyen de 9,5 mois (IQR : 4,4-14,9) et 73 % (n= 456) dans le groupe témoin, au avec un suivi moyen de 8,8 mois (IQR : 3,7- 13,7 mois). La survie globale est de 10,5 mois (IQR: 5,1- 21,2) vs 9,1 mois (IQR: 4,2- 18,0), soit un Hazard ratio (HR) de 0,86 pour un intervalle de confiance à 95 % (IC) compris entre 0,75 et 0,98 ; p = 0,023. Dans les tumeurs non épidermoïdes, la survie moyenne s'établit respectivement à 11,1 vs 9,7 mois (HR : 0,83). Elle est de 9,5 mois et de 8,2 mois en cas de cancer épidermoïde (HR : 0,85) elle est, également, plus importante, de l’ordre de 11,2 mois vs 10,3 chez les patients qui avaient répondu à une première ligne thérapeutique avec sels de platine.

Le PFS moyen s’établit à 4,5 mois (IQR : 2,2- 8,3) sous association RMC-DCX face à 3 mois (IQR: 1,4- 6,9) dans le groupe témoin, soit un HR à 0,76 pour un IC entre 0,68 et 0,88 (p < 0,0001). Le bénéfice a été net quel que soit le type histologique en cause. Ont également été observés sous traitement actif un ORR plus faible, un meilleur contrôle de la maladie néoplasique. Le traitement a été maintenu en moyenne 15 semaines sous association RMC-DCX (IQR : 6,1- 26,6) face à 12 semaines sous PCB-DCX (IQR : 4,0- 21,0).

Tolérance moyenne

Durant le suivi, 33 % (n = 204) des patients du groupe actif ont eu besoin d’une adaptation thérapeutique et 23 % (n = 139) dans le groupe placebo associé au DCX. Au total, 98 % (n = 613) des patients avec du RMC ont présenté un ou plusieurs effets secondaires liés au traitement, contre 95 % (n = 594) dans la population contrôle. Les effets le plus souvent rapportés consistaient en une neutropénie, de la fatigue ou une leuconeutropénie fébrile. De fait, une neutropénie de grade 3 ou 4 a été constatée chez 49 % des patients du groupe actif face à 40 % des témoins. On note 16 % de neutropénies fébriles vs 10 % mais le taux d’infections documentées ne diffère pas significativement entre les 2 bras. On a relevé davantage de saignements ou d’événements hémorragiques sous RMC-DCX (29 vs 15 %) mais il s’agit essentiellement d’épistaxis sans différence significative pour la fréquence de survenue d’hémorragies pulmonaires ou du tractus gastrointestinal sévères. Une hypertension artérielle a été notée dans 6 % vs 2 % des cas ; elle était en règle modérée, répondant bien sous traitement. Point à remarquer, l’incidence des neutropénies était plus importante parmi les patients originaires du Sud Est asiatique, amenant, en cours d’essai, à ramener dans cette population, la posologie de DXC de 75 à 60 mg/m2. Enfin, le délai avant dégradation de l’état général a été le même dans les 2 groupes (HR :1,00 ; IC : 0,84- 1,19).

L’essai REVEL révèle donc que le RMC améliore la survie globale des NSCLC à un stade tardif, en seconde ligne thérapeutique ainsi que le PFS, l’ORR et le taux de contrôle du cancer. Ces résultats ont été obtenus à partir d’une population très variée de NSCLC, avec, a priori, une répartition homogène des biomarqueurs pronostiques et des anomalies moléculaires possiblement présentes dans ce type de cancer. A contrario, on doit signaler que REVEL excluait les malades en mauvais état général (OMS égal ou supérieur à 2) ainsi que ceux avec nécrose intratumorale ou à risque de saignement majeur. Le bénéfice thérapeutique a été obtenu au prix d’une toxicité modérée. Il reste à documenter dans certaines populations particulières, sujets âgés et femmes notamment.

En conclusion, l’association RMC- DCX améliore la survie globale des NSCLC en stade IV et en seconde ligne thérapeutique, au prix d’effets secondaires le plus souvent modérés et facilement gérables, tout en maintenant une qualité de vie satisfaisante.

Dr Pierre Margent

Référence
Garon EB et coll. : Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second- line treatment of stage IV non- small- cell lung cancer after disease progression on platinum- based therapy. Lancet, 2014; publication avancée en ligne le 2 juin. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60845-X.

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