Une avancée sans doute majeure dans le traitement de la mucoviscidose

Les avancées en matière de génétique n’ont pas pour seul intérêt la compréhension de l’origine des pathologies. L’accélération des travaux au cours de ces dernières années porte ses fruits  aussi en matière de traitements. C’est ainsi que sont apparues la thérapie génique ou l’enzymothérapie pour certaines maladies rares. Ailleurs c’est un défaut d’une protéine qui est responsable de la pathologie, ce sera donc cette protéine qui sera la cible des traitements. C’est le cas de la mucoviscidose, pour laquelle le New England Journal of Medicine se faisait récemment l’écho d’une avancée thérapeutique sans doute majeure.

Désigner la coupable : la protéine CFTR

Un bref rappel d’abord. La mucoviscidose est causée par une mutation génétique responsable d’un dysfonctionnement de la protéine CFTR. Cette protéine, présente dans la membrane des cellules de nombreuses muqueuses, joue le rôle d’un canal par lequel se font les échanges d’ions chlorure. En l’absence de cette protéine ou si elle ne joue pas bien son rôle, les échanges ioniques ne se font plus, il se produit une réduction de l’excrétion de l’eau au niveau des muqueuses et finalement la production de sécrétions très épaisses.
Plus d’un millier de mutations du gène CFTR sont répertoriées, mais la plus fréquente est la mutation Phe508del, retrouvée chez 45 % environ des patients atteints de mucoviscidose. Elle est à l’origine d’une réduction très importante du nombre de protéines CFTR au niveau de l’épithélium membranaire. Et si cela ne suffisait pas, les rares protéines présentes ne fonctionnent pas normalement et ne permettent que de très rares transferts d’ions chlorures.

Puis la cibler

Cibler l’activité de la protéine CFTR signifie agir à deux niveaux : augmenter la présence des protéines à la surface des cellules et favoriser leur « ouverture » pour la circulation des ions chlorures. Deux molécules existent qui remplissent chacune l’une de ces fonctions. L’une de ces molécules, l’ivacaftor, a déjà une autorisation de mise sur le marché. Elle agit sur la protéine CFTR en augmentant les « probabilités d’ouverture » de celle-ci pour laisser passer les ions chlorure. Elle est indiquée notamment pour le traitement des 4 à 5 % de patients atteints de mucoviscidose qui sont porteurs de la mutation Gly551Asp. Une autre molécule, le lumacaftor, pas encore commercialisée, a prouvé son efficacité in vitro pour augmenter le nombre de protéines CFTR présentes à la surface des cellules.
Les études in vitro ont montré aussi que l’association des deux molécules potentialise le transport des ions chlorures, mieux que ne le fait chacune d’elle.

Et enfin former une équipe

C’est la raison pour laquelle une équipe états-unienne a entrepris de tester cette hypothèse et mené deux essais randomisés de phase 3, en double aveugle contre placebo chez plus de 1 100 enfants de plus de 12 ans atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation Phe508del. Les patients recevaient le lumacaftor à la dose de 600 mg par jour ou 400 mg 2 fois par jour, en association avec l’ivacaftor à la dose de 250 mg 2 fois par jour ou un placebo. L’efficacité du traitement était jugée sur les modifications du VEMS (Volume Expiratoire Maximal Seconde) après 24 semaines de traitement.

A l’entrée dans l’étude, la moyenne des VEMS était à 61 % de la valeur normale. Dès la fin des 15 premiers jours de traitement, une amélioration notable du VEMS apparaît dans le groupe recevant l’association et elle se maintient tout au long de l’étude puisqu’après 24 semaines de traitement, les enfants bénéficiant de l’association ont une amélioration de leur VEMS de 4,3 à 6,7 % par rapport à ceux sous placebo. Le traitement semble apporter d’autres avantages, puisque le nombre moyen des exacerbations est inférieur de 30 à 39 % dans le groupe recevant le traitement, ainsi que le nombre d’hospitalisations et de traitements antibiotiques par voie veineuse. Les auteurs notent aussi une augmentation de l’indice de masse corporelle, d’environ 1 % par rapport au groupe placebo. Les effets indésirables enfin ne sont pas significativement supérieurs dans les groupes recevant l’association.

L’intérêt de ces résultats et l’enthousiasme qu’ils ont engendré ne masquent pas toutefois une petite déception. L’amélioration obtenue est en effet inférieure à ce que permet l’ivacaftor seul chez les patients porteurs de la mutation Gly551Asp. Une interaction entre les deux molécules pourrait en être à l’origine, interaction reportée dans deux études de laboratoire.

Il ne faudrait toutefois pas bouder notre plaisir devant cette avancée majeure dans le traitement de la mucoviscidose. Elle symbolise une nouvelle conception de la prise en charge de la maladie, agissant désormais sur les causes au niveau cellulaire et non plus seulement sur les symptômes.

Dr Roseline Péluchon

Référence
Wainwright CE et coll. : Lumacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR. New Engl J Med., 2015 ; Publication avancée en ligne le 17 mai. DOI: 10.1056/NEJMoa1409547.

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