Confirmation de l’efficacité des immunothérapies dans les cancers de l’œsophage avancés

Les cancers de l’œsophage touchent plus de 5 000 personnes par an en France. La plupart sont de type épidermoïde et restent associés à un pronostic sombre avec un taux de survie standardisée à 5 ans autour de 15 %. Ce mauvais pronostic s’explique par un diagnostic souvent trop tardif, avec une majorité de cancers non-opérables, et par l’absence d’avancées dans la découverte de nouveaux traitements efficaces. La chimiothérapie associant fluoropyrimidines et sels de platine est couramment utilisée pour les stades avancés, avec des résultats peu satisfaisants et une médiane de survie inférieure à 1 an. Plusieurs études ont récemment rapporté un bénéfice avec l’association d’immunothérapie à la chimiothérapie, en particulier l’utilisation d’inhibiteur du récepteur PD1. L’expression du ligand PD-L1 par les cellules tumorales est en effet enrichie chez les patients atteints de cancers épidermoïdes de l’œsophage et est détectée chez la moitié des patients à des stades avancés.

L’étude de phase 3 Checkmate 648, dont les résultats sont publiés dans le prestigieux New England Journal of Medicine, a cherché à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’anti-PD1 nivolumab en association avec la chimiothérapie (n = 321) ou avec une autre immunothérapie, l’inhibiteur du point de contrôle CTLA-4 Ipilimumab (n = 325). Ces deux associations ont été comparées à la chimiothérapie seule, combinant fluorouracile-cisplatine (n = 324), chez des patients atteints de cancers épidermoïdes de l’œsophage avancés : inopérables, en récidive ou métastatiques.

Augmentation de la survie globale en associant nivolumab ou ipilimumab à la chimiothérapie seule

Les résultats ont mis en évidence une augmentation de la survie globale avec nivolumab en association avec la chimiothérapie (médiane de survie de 13,2 mois, p = 0,002), ou avec l’ipilimumab (médiane de survie de 12,7 mois, p = 0,01) par rapport à la chimiothérapie seule (médiane de survie de 10,7 mois). Cette amélioration était davantage marquée en cas d’expression du ligand PD-L1 (expression par ≥ 1 % des cellules tumorales), avec 58 % et 57 % des patients survivants à 1 an pour ceux recevant l’association nivolumab-chimiothérapie et nivolumab-ipilimumab respectivement (médiane de survie de 15,4 mois et 13,7 mois), contre 37 % des patients (médiane de survie de 9,1 mois) traités par chimiothérapie seule. L’association nivolumab-chimiothérapie a également allongé la survie sans progression de manière significative (p = 0,04), et ce particulièrement dans la population PD-L1 positive (p = 0,002), où plus de la moitié (54 %) des patients n’ont pas eu d’aggravation de leur maladie après 1 an de traitement contre 44 % chez les patients n’ayant pas reçu d’immunothérapie. Il est important de noter que les associations à base de nivolumab améliorent aussi la proportion de patients répondeurs, puisque 13 % et 11 % des patients recevant l’immunothérapie avaient une réponse complète au traitement contre 6 % sans. Ces chiffres montaient à 16 % et 18 % pour les patients porteurs de tumeurs PD-L1 positives.

En ce qui concerne les effets indésirables, la chimiothérapie seule était dans l’ensemble mieux tolérée que les associations d’immunothérapies, avec plus d’effets indésirables graves en particulier dans la cohorte traitée par l’association nivolumab-chimiothérapie (47 % des patients présentant des effets graves de grades 3 ou 4, contre 36 % avec la chimiothérapie). Les effets indésirables rapportés étaient cependant cohérents avec les profils connus de ces traitements. Si ces résultats sont encourageants, des études complémentaires permettront de définir le choix de la meilleure combinaison thérapeutique en fonction du profil du patient, particulièrement en fonction de la nécessité d’obtenir une réponse rapide et sa capacité à supporter les effets indésirables

Dr Rémi Samain

Référence
Doki Y et coll.: Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma., N Engl J Med, 2022;386(5):449-462. doi: 10.1056/NEJMoa2111380.

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