Finérénone dans le diabète de type 2 avec IRC : l’espoir se concrétise !

Le diabète de type 2 est désormais, à l’échelon mondial, la principale cause d’insuffisance rénale chronique (IRC). La prévention de cette complication majeure passe par le contrôle de l’hyperglycémie et de l’hypertension artérielle, mais aussi par le recours à des médicaments tels les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 et plus récemment les inhibiteurs du SGLT2 (sodium–glucose cotransporter 2). L’activation des récepteurs des minéralocorticoïdes intervient très probablement dans la pathogénie des maladies cardiaques et rénales, notamment la néphropathie diabétique par le biais de l’inflammation et de la fibrose qui favorisent la progression de l’IRC et le dysfonctionnement cardiovasculaire.

La finérénone est un antagoniste non-stéroïdien sélectif des récepteurs des minéralocorticoïdes destiné au traitement de l’insuffisance cardiaque ou encore de la néphropathie diabétique et utilisable même en cas d’insuffisance rénale modérée.

Ce principe actif a donné des résultats encourageants dans les études précliniques de par ses effets anti-inflammatoires et antifibrotiques puissants.

Passage à l’essai de phase III

Les résultats des premières études cliniques menées à court terme vont dans le même sens, ce qui a justifié la réalisation d’un essai de phase III, intitulé FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease). L’objectif était d’évaluer les effets de la finérénone sur la progression de l’IRC et la morbi-mortalité cardiovasculaire au cours du diabète de type 2 compliqué d’une néphropathie plus confirmée que débutante.

Il s’agit en l’occurrence d’un essai randomisé mené à double insu contre placebo dans lequel ont été inclus 5 734 patients.

Les patients éligibles avaient soit un rapport albumine (en mg)/créatinine (g) urinaire compris entre 30 et 300 avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) compris entre 25 et 60 ml/mn/1,73 m2 et une rétinopathie diabétique ; soit un rapport albumine/créatinine urinaire entre 300 et 5 000 avec un DFGe entre 25 et 75 ml/mn/1,73 m2. Tous les patients ont bénéficié d’une inhibition pharmacologique du système rénine-angiotensine-aldostérone instaurée avant le tirage au sort, les doses des divers médicaments de ces classes pharmacologiques étant maximales mais bien tolérées.

Le critère de jugement primaire combinait la baisse soutenue du DFGe d’au moins 40 % par rapport à l’état basal ou le décès imputable à l’aggravation de l’IRC. Le critère secondaire principal était aussi composite : décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde (IDM) non létal, AVC non létal ou encore hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Diminution de la morbidité cardiovasculaire et rénale

Au terme d’un suivi médian de 2,6 années, le critère de jugement primaire a concerné 504 des 2 833 patients (17,8 %) du groupe finérénone, versus 600/2 841 (21,1 %) dans le groupe placebo, ce qui conduit à un hazard ratio (HR) de 0,82 (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,73 à 0,93 ; p = 0,001). Le critère secondaire a concerné, pour sa part 13,0 % des sujets du groupe traité et 14,8 % du groupe placebo, le HR étant alors estimé à 0,86 (IC95%, 0,75 à 0,99 ; p = 0,03). Pour ce qui est de l’acceptabilité, la fréquence des évènements indésirables a été la même dans les deux groupes. Cependant, l’arrêt du traitement en raison d’une hyperkaliémie s’est avéré plus fréquent sous finérénone que sous placebo, soit 2,3 % versus 0,9 %.

Cet essai randomisé de grande envergure, mené à double insu contre placebo concrétise les espoirs suscités par la finérénone dans les études précliniques et les premiers essais thérapeutiques à court terme. Chez le patient atteint d’une néphropathie confirmée en rapport avec un diabète de type 2, elle semble freiner la progression de l’IRC tout en diminuant la morbi-mortalité tant cardiovasculaire que rénale.

Ces résultats sont obtenus alors que le système rénine-angiotensine-aldostérone est déjà mis au repos et que la fonction rénale est nettement altérée à l’état basal. Cette étude consacre par ailleurs les hypothèses sur le rôle de plus en plus probable de l’activation des récepteurs des minéralocorticoïdes dans l’évolution de la néphropathie diabétique et de la maladie cardiovasculaire associée, voire de l’IRC relevant d’autres étiologies. La diminution de l’inflammation et de la fibrose serait le mécanisme qui limite le remodelage des organes-cibles, ce qu’il reste à confirmer de manière plus directe.

Dr Peter Stratford

Référence
Bakris GL et coll. : Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2020;383:2219-29. DOI: 10.1056/NEJMoa2025845.

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