Le sémaglutide améliore l’inflammation mais pas la fibrose de la NASH

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une maladie fréquente associée à une morbi-mortalité accrue. L’insulinorésistance est une des clés pathogéniques de la NASH. A ce jour, les possibilités de traitement sont limitées, il n’y a pas de pharmacopée approuvée. Le sémaglutide, agoniste des récepteurs au peptide-1 de type glucagon (GLP-1) indiqué dans le traitement du diabète de type 2, a montré dans les études SUSTAIN 1-5, une diminution importante de l’HBA1c et surtout du poids. Son efficacité et son innocuité chez les patients atteints de NASH ne sont pas connues.

Un essai de phase 2 en double aveugle de 72 semaines a impliqué des patients porteurs de NASH confirmée par biopsie et de fibrose hépatique de stade F1, F2 ou F3. Ils ont été randomisés pour recevoir une fois par jour du sémaglutide sous-cutané à une dose de 0,1 mg, 0,2 mg ou 0,4 mg ou un placebo correspondant. Le critère d'évaluation principal était la résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose. Le critère secondaire de confirmation était une amélioration d'au moins un stade de fibrose sans aggravation de la NASH. Au total, 320 patients (dont 230 avaient une fibrose de stade F2 ou F3) ont été randomisés pour recevoir du sémaglutide à une dose de 0,1 mg (80 patients), 0,2 mg (78 patients) ou 0,4 mg (82 patients) ou recevoir un placebo (80 patients). L’âge moyen était de 55 ans, l’IMC moyen de 35,8 kg/m2. 62 % d’entre eux étaient diabétiques de type 2. Le pourcentage de patients chez qui la NASH floride (Score NAS : 4,9) s’est résolue sans aggravation de la fibrose était de 40 % dans le groupe 0,1 mg, 36 % dans le groupe 0,2 mg, 59 % dans le groupe 0,4mg et de 17 % dans le groupe placebo (p<0.001 pour sémaglutide 0,4 mg versus placebo).

Effets indésirables (gastrointestinaux) attendus du sémaglutide …à l’exception de 3 cas de néoplasme

Une amélioration du stade de fibrose, déterminée chez les patients F2-F3, est survenue chez 43 % des patients du groupe 0,4 mg et 33 % des patients du groupe placebo (p = 0,48). Le pourcentage moyen de perte de poids était de 13 % dans le groupe 0,4 mg et de 1 % dans le groupe placebo. L'incidence des nausées, constipation et vomissements était plus élevée dans le groupe 0,4 mg que dans le groupe placebo (nausées, 42 % versus 11% ; constipation, 22 % versus 12 % ; et vomissements, 15 % versus 2 %). La découverte d’un néoplasme a été rapportée chez 3 patients ayant reçu du sémaglutide (1 %) et chez aucun patient ayant reçu un placebo. Dans l'ensemble, des néoplasies (bénignes, malignes ou non spécifiées) ont été rapportés chez 15 % des patients dans les groupes sémaglutide et chez 8 % dans le groupe placebo ; Il n’y avait pas d’atteinte d’organe spécifique.

La durée de l’essai semble trop courte pour apprécier l’amélioration éventuelle de la fibrose

Cette étude bien construite utilisant les critères classiques d’évaluation histologique de la NASH montre la diminution des paramètres inflammatoires mais non de la fibrose après un an et demi de sémaglutide SC 0,4 mg journalier. Il est intriguant de constater l’importante amélioration dans le groupe placebo, probablement dû au respect des règles hygiéno-diététiques données à tous les malades, aux problèmes d’échantillonnage biopsique, tandis que la durée de cet essai n’est pas adaptée aux 3-5 années habituellement nécessaires à l’amélioration de la fibrose. Les effets secondaires, notamment digestifs, doses-dépendants sont classiques dans cette classe thérapeutique et diminuent souvent après la 20ème semaine. Néanmoins 7 % des 320 patients ont arrêté le traitement en raison des troubles digestifs qui constituent un frein indéniable dans la vraie vie.

La pioglitazone, agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPAR-gamma, non commercialisée en France, et la vitamine E ont été considérées comme de possibles options thérapeutiques pragmatiques non validées, toujours associées à des modifications du style de vie et de l’alimentation pour obtenir une perte de poids de 7-10 %.

Effet de classe ?

Le liraglutide, un autre agoniste du récepteur au GLP-1 avait déjà montré une amélioration du taux des enzymes hépatiques, une diminution de la graisse hépatique et une amélioration des lésions histologiques de NASH. Le mécanisme d’action du sémaglutide est similaire au liraglutide avec des effets métaboliques plus prononcés. Dans des essais précédents, le sémaglutide, administré de façon hebdomadaire, avait montré son efficacité sur la perte de poids, l’amélioration du contrôle glycémique chez des patients obèses diabétiques de type 2. Il a été également associé à une diminution du risque cardio-vasculaire chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire. Enfin, dans une méta-analyse récente des données de 55 921 patients, les agonistes des récepteurs du GLP-1, y compris le sémaglutide, n'étaient pas associés à un risque accru de néoplasmes.

En conclusion, cet essai de phase 2 incluant des patients avec NASH, met en évidence qu’un traitement par sémaglutide peut entrainer, plus fréquemment qu’avec un placebo, une résolution de la NASH. Aucune différence entre les groupes n’a été notée pour les stades de fibrose. En l’absence de récepteurs hépatiques du GLP-1, l’effet bénéfique de cet analogue du GLP-1 pourrait être dû à la diminution du poids et/ou de l’insulino-résistance. Il pourrait être, dans l’avenir, associé à d’autres molécules complémentaires (fisicostat, cilofixor) rapportées au récent congrès Américain d’hépatologie (AASLD 2020), voire le lanafibranor (inhibiteur pan-PPAR) ou acide obéticholique).

Dr Sylvain Beorchia

Référence
Newsome P et coll. : A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2020 Nov 13. doi:10.1056/NEJMoa2028395.

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