L’ondansétron à libération bimodale, un espoir pour le traitement de la colopathie diarrhéique

Bien que l’on ne connaisse pas avec certitude les causes du syndrome de l’intestin irritable (SII), il est probable que ce trouble fonctionnel multifactoriel met en jeu une interaction entre le tractus gastro-intestinal, le microbiote, le système nerveux et des facteurs externes comme l’alimentation et le stress. La classification de ROME IV individualise 4 formes cliniques dont le SII-D. Celui-ci associe des contractions douloureuses et rapides de l’appareil digestif entraînant des selles fréquentes et liquides (diarrhée). Son traitement médical reste décevant à long terme.

L'ondansétron, antagoniste 5HT3 des récepteurs sérotoninergiques, agit sur les neurones entériques induisant sécrétion et propulsion intestinales : c’est un médicament d’exception utilisé comme antiémétique dans la prévention des nausées et vomissements aigus associés à la chimiothérapie anticancéreuse. Le RHB-102 est une nouvelle formulation de l’ondansétron à libération bimodale : il permet l’administration en une prise de 12 mg d’ondansétron dont 3 mg sont libérés immédiatement et 9 mg de façon retardée avec une biodisponibilité similaire à la prise d’ondansétron 8mg 3 fois par jour.

Supériorité par rapport au placebo, pas de majoration des douleurs abdominales et prise unique

Ce traitement a été testé chez 127 adultes, ayant un SII-D (groupe RHB-102 n = 75 [22H, 53 F] et placebo n = 52) pendant 8 semaines avec un suivi ultérieur de 28 jours. L’objectif principal était d’obtenir, dans la semaine, au moins 50 % de réduction du nombre de jours avec au moins une selle liquide (Bristol 6 ou 7), pendant au moins 4 semaines sur les 8 semaines testées. Le score maximal de douleur ne devait pas augmenter de plus de 10 % par rapport à̀ la basale pendant la semaine. Une réponse positive a été observée chez respectivement 56,0 % et 35,3 % des patients sous RHB-102 et placebo (P = 0,036). Elle apparaissait dès la première semaine de traitement actif. Le taux de réponse était identique chez les hommes et les femmes, mais plus marqué chez les patients ayant un taux de CRP supérieur à la médiane soit 2,09 mg/L (N < 5 mg/L) : 59,5 % vs 23,1 % (P = 0,009).

L’ondansétron à libération bimodale améliorait la douleur plus fréquemment que le placebo (50,7 % vs 39,2 %) mais pas significativement. Les effets secondaires mineurs étaient similaires dans les 2 groupes, avec un taux de constipation plus élevé sous RHB-102 (13,3 % vs 3,9 %) et des flatulences (8 % vs 0 %).

Le traitement du SII-D reste difficile. Trois molécules commercialisées ont démontré une efficacité lors d’essais randomisés, le phloroglucinol, l’association alvérine siméthicone et le pinaverium. Le lopéramide, souvent utilisé en pratique courante, peut être mal toléré ou avoir un effet limité à quelques heures, avec une escalade de doses conduisant souvent à une constipation réactionnelle et à un phénomène de yoyo. Un traitement antidépresseur tricyclique à petites doses reste efficace dans les formes chroniques résistantes. Enfin, l’eluxalodine n’a pas reçu d’AMM compte tenu de pancréatites aiguës secondaires. L’ondansétron, déjà commercialisé, améliore la consistance des selles, mais pose également le problème des prises répétées (8 à 32 mg/jr), à l’origine d’un possible état occlusif transitoire.

Nécessité d’études de phase III

Cette nouvelle formulation de l’ondansétron à libération bimodale possède donc l’avantage d’une prise unique quotidienne avec une efficacité supérieure au placebo, sans majoration des douleurs abdominales mais sur une courte période de 2 mois. Alors que la majorité́ des patients avait une CRP normale, les auteurs danois ont trouvé un effet plus marqué chez ceux ayant un taux de CRP au-dessus de la valeur médiane, sans explication évidente (possible augmentation des protéases ?). Les effets secondaires cardiovasculaires modérés n’ont pas comporté de colite ischémique, mais l’essai n’était pas dimensionné dans le temps pour apprécier cette complication redoutée des antagonistes 5HT3. L’emploi de cette médication puissante nécessite, bien sûr, pour être avalisée, de larges et longues études de phase III montrant que cette nouvelle formulation de l’ondansétron est sûre dans cette affection bénigne avec des répercussions fréquentes sur la qualité de vie des malades. Il faut garder à l’esprit qu’au fil du temps, grâce à une prise en charge individualisée, de nombreux patients qui souffrent du SII-D peuvent prétendre à une amélioration importante de leur état digestif et général. Les traitements psychologiques comme les techniques de relaxation, les changements de mode de vie, la restructuration cognitive, voire l’ostéopathie ou l’hypnose restent des compléments indispensables à un traitement médical symptomatique qui doit rester ponctuel et limité dans le temps.

Ainsi, dans une étude de phase II, l’ondansétron à libération bimodale RHB-102 s'est avéré efficace et sûr pour traiter, sur 8 semaines, les hommes et des femmes atteints du SII-D. La protéine C-réactive de base semble être un facteur prédictif de réponse dont la signification n’apparaît pas clairement (état micro-inflammatoire sous-jacent ?). La disponibilité de ce traitement restera suspendue à une phase III pour conforter une balance bénéfice/risque favorable.

Dr Sylvain Beorchia

Référence
Plasse TF, Barton G, Davidson E et coll. : Bimodal Release Ondansetron Improves Stool Consistency and Symptomatology in Diarrhea Predominant Irritable Bowel Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Trial. Am J Gastroenterol., 2020; 115(9) :1466-1473. doi : 10.14309/ajg.0000000000000727

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