Nouveau progrès pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules ALK+

Les réarrangements chromosomiques qui impliquent le gène codant pour l’ALK (anaplastic lymphoma kinase) permettent de définir, parmi les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) un sous-groupe relativement privilégié. En effet, les tumeurs malignes des patients concernés peuvent régresser sous l’effet des inhibiteurs pharmacologiques de la dite ALK. Le crizotinib fait partie de la première génération de ces derniers et un essai randomisé a révélé sa supériorité en tant que traitement de première ligne par rapport à une polychimiothérapie combinant cisplatinum chez des patients atteints d’un CBNPC à un stade avancé.

Un anti-ALK de troisième génération : le lorlatinib

Depuis, sont apparus des antagonistes de l’ALK de seconde génération qui ont fait preuve d’une efficacité encore supérieure dans des essais de phase 3, quoique limitée par des phénomènes de résistance au médicament ou des récidives encore trop nombreuses notamment sous la forme de métastases cérébrales. Or un inhibiteur de l’ALK de troisième génération, le lorlatinib (Pfizer) semble dépasser ses prédécesseurs notamment grâce au franchissement de la barrière hémato-encéphalique qui devrait mettre à l’abri de la dissémination métastatique au sein du système nerveux central. Les essais de phase 1 et 2 ont d’ailleurs confirmé son activité antitumorale puissante, là où les anti-ALK des générations précédentes avaient échoué. L’essai thérapeutique de phase 3, dit CROWN s’inscrit dans le prolongement des précédents puisqu’il a comparé le lorlatinib au crizotinib qui est le traitement de première ligne standard face à un CBNPC ALK+ avancé ou métastatique non traité. Les résultats d’une analyse intermédiaire sont rapportés dans le New England Journal of Medicine.

Le succès dans CROWN

Ont été inclus initialement 296 patients répondant au profil évoqué. Il devait en outre exister au moins une lésion extra cérébrale-cible non irradiée, telle que définie dans la version 1.1 de RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) pour évaluer la réponse thérapeutique. Par ailleurs, le handicap fonctionnel devait rester modéré, le score étant compris entre 0 et 2 sur l’Eastern Cooperative Oncology Group performance-status (une échelle à 5 points où les valeurs les plus élevées correspondent à un handicap majeur).  

Le taux de survie sans progression de la maladie (critère principal) a été évalué par des experts indépendants qui ont analysé en aveugle les données centralisées. Les critères secondaires étaient la réponse lésionnelle objective -estimée par scanner thoraco-abdomino-pelvien- et l’existence ou non de localisations cérébrales secondaires visualisées par IRM.  

Une analyse intermédiaire de l’efficacité a été réalisée après que 133 des 177 (75 %) des évènements-cibles attendus – progression de la maladie ou décès-sont survenus.

Taux de survie sans progression de 78 % à un an

Au terme de 12 mois de suivi, le taux de survie sans progression de la maladie était de 78 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 70 à 84) dans le groupe lorlatinib et de 39 % (IC 95 %, 30 à 48) dans le groupe crizotinib, ce qui conduit à un hazard ratio (HR) de 0,28 (IC 95 %, 0,19 à 0,41 ; p < 0,001). Une réponse lésionnelle objective a été constatée chez 76 % (IC 95 %, 68 à 83) des patients du groupe lorlatinib, versus 58 % (IC 95 %, 49 à 66) dans l’autre groupe.

En cas de métastases cérébrales détectables à l’état basal, une réponse significative a été mise en évidence dans 82 % (IC 95 %, 57 à 96) des cas dans le premier groupe, versus 23 % (IC 95 %, 5 à 54) dans le second. Chez 71 % des patients traités par le lorlatinib, la réponse cérébrale a été jugée complète.
 
Pour ce qui est de l’acceptabilité, les évènements indésirables les plus fréquemment associés au lorlatinib ont été les suivants : dyslipidémie, œdèmes, prise de poids, neuropathie périphérique ou encore troubles cognitifs. Par rapport au crizotinib, les évènements indésirables sévères (grade 3 ou 4) liés au lorlatinib, principalement les troubles lipidiques, se sont avérés plus fréquents, soit 72 % versus 56 %). L’arrêt du traitement du fait de ces effets secondaires ne s’est imposé que dans 7 % des cas, versus 9 % dans le groupe crizotinib.

Cette analyse intermédiaire des résultats de l’essai randomisé CROWN plaide en faveur de l’efficacité thérapeutique supérieure du lorlatinib, anti-ALK de 3ème génération par rapport à son prédécesseur, le crizotinib. Au terme de 12 mois de suivi, chez les patients atteints d’un CBNPC ALK+ avancé ou métastatique, la durée de la survie sans progression de la maladie dans le groupe lorlatinib est significativement plus longue, avec des évènements indésirables qui restent tolérables, compte tenu de la gravité du tableau clinique et du pronostic des plus sombres en l’absence de traitement.

Dr Peter Stratford

Références
Shaw AT et coll. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med., 2020; 383(21):2018-2029. doi: 10.1056/NEJMoa2027187.

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Vos réactions (1)

  • Confusion

    Le 30 novembre 2020

    Ne pas confonde taux de survie et durée de survie. Ce n'est pas la même chose. Le premier s'exprime en pourcentage et le second en mois ou semaines ou années. Il est possible de démontrer un taux de survie significatif versus un comparateur, ce qui ne veut pas obligatoirement dire que la durée de survie l'est aussi.

    Dr Félibre

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