Nouvel essai d’immunointervention précoce au cours du diabète de type 1 avec le golimumab

Le diabète de type 1 auto-immun est une maladie auto-immune touchant la cellule bêta des îlots de Langerhans du pancréas et qui conduit, le plus souvent progressivement, à une perte de fonction à l’origine d’une dépendance à l’insuline. On considère qu’il y a plus de 13 millions de diabétiques avec une incidence annuelle en augmentation régulière. Des progrès importants au plan pharmacologique et pour le contrôle du diabète ainsi que la prévention des complications ont été réalisés mais le contrôle métabolique reste un défi pour beaucoup de patients traités par insuline. L’idéal serait de prévenir ou de mettre en rémission le diabète ou de conserver une fonction bêta résiduelle significative dont on sait qu’elle peut permettre une stabilité métabolique et à moyen long terme de réduire les complications de la maladie.

Le développement de l’insulite auto-immune se fait en plusieurs phases selon le degré de diminution de de la fonction bêta, d’abord présymptomatiques (phase 1 et 2) et à partir de la phase 3 survient le diabète nécessitant un traitement par insuline. Il y a eu, par le passé, de nombreux essais d’intervention avec des médicaments susceptibles de moduler la réaction auto-immune avec des succès limités avec un effet suspensif (essai d’immunosuppression et tentatives d’induction d’une tolérance immunologique).

Le TNF alpha est une cytokine proinflammatoire qui joue un rôle dans le développement et la progression de l’agression auto-immune. Il est directement toxique pour la cellule bêta et de surcroît promoteur de la réaction auto-immune dirigée contre celle-ci.

On rapporte dans le New England Journal of Medecine de novembre 2020, les résultats d’un essai avec le golimumab, un anticorps monoclonal spécifique de TNF alpha déjà utilisé dans d’autres maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile, les spondylarthropathies, la rectocolite. L’objectif était de déterminer si ce médicament peut procurer une protection ou un ralentissement de la perte de fonction de la cellule bêta (avec pour corollaire une amélioration métabolique) chez des enfants ou de jeunes adultes à la phase 3 d’un diabète auto-immun.

Il s’agit d’une étude de phase 2, multicentrique, randomisée, contre placebo, en double aveugle réalisée aux États-Unis. Après une période de screening de 4 semaines les patients sont inclus dans l’étude durant 52 semaines de traitement et 52 autres semaines de suivi après la phase thérapeutique (selon la publication, cette dernière phrase serait encore en cours). Les participants avaient entre 6 et 21 ans. Ils avaient tous un dosage du peptide C (pic de réponse) à au moins 0,2 pmol par millilitres après un repas test. Tous les participants avaient au moins un anticorps positif dirigé contre la cellule bêta (anti GAD 65, anti antigène insulaire de type 2, anti ZnT8, anticorps anti insuline etc). Les autres maladies auto-immunes étaient exclues à l’exception des thyroïdites auto-immunes dont on connaît la fréquence au cours du diabète de type auto-immun.

Les équipes en charge des patients avaient pour objectif thérapeutique une hémoglobine glyquée < 7,5 % pour les participants ayant moins de 18 ans et < 7 % pour les autres. Les doses d’insuline, les glycémies, les hypoglycémies étaient enregistrées par des dispositifs électroniques. Au moment de la randomisation on a fait un distinguo entre les très faibles répondeurs en peptide C, inférieurs à 0,66 pmol/millilitre et > à 0,66 pmol/millilitre. Les doses de golimumab ont été calculées soigneusement pour éviter toute toxicité (notamment en fonction du poids)

Un effet favorable sur la préservation de la fonction bêta langerhansienne

L’objectif principal était d’évaluer la production endogène d’insuline avec la réponse du peptide C (aire sous la courbe) à l’occasion d’un repas test à la semaine 52.

Les trois objectifs secondaires étaient les besoins en insuline pour rester dans les critères d’équilibre assignés à la semaine 52, la modification de l’hémoglobine glyquée à la semaine 52 (S52), le nombre d’hypoglycémies, à la semaine 52.

Les résultats sont résumés dans le tableau suivant :

84 patients Golimumab N = 56  Placebo N = 28
Aire sous la courbe moyenne (+/-) du peptide C au décours d’un repas test à la S 52.
0,64 +/- 0,42 pmol/millilitre
   (P < 0,001)

0,43 +/- 0,39 pmol/millilitre
Modification de l’HbA1c à S 52
0,47 %    0,56 %
Augmentation de la dose quotidienne d’insuline à S 52 vs début de l’essai
0,07 unités d’insuline par kilo de poids
(P < 0,001)
 
0,24 unités d’insuline par kilo de poids 
Moyenne des hypoglycémies
38,2   42,9 

La plupart des patients sous traitement ont développé des anticorps dirigés contre le monoclonal (faible titre) sans que cela ait eu une incidence sur les résultats ou les réactions au site d’injections.

Les effets secondaires mineurs sont nombreux dans le groupe traité (91 %) mais 82 % dans le groupe placebo. Il n’y a eu aucune infection sévère. Aucuns cas d’acidocétose, de néoplasie, d’infection opportuniste, de tuberculose, de réaction anaphylactique ne sont rapportés. On constate quelques épisodes de neutropénie. Un patient a arrêté le traitement au 6e mois en raison d’une neutropénie.

Dans les limites de cette étude, les enfants et les jeunes adultes en phase 3 d’un diabète de type 1 auto-immun ont une meilleure préservation de la fonction bêta langerhansienne aux termes des 52 semaines sous golimumab versus le groupe placebo.

Le rapport pro insuline/C peptide, qui est un marqueur de stress et de dysfonction de la cellule bêta, a eu une évolution plus favorable dans le groupe traité.

On pourra noter que le groupe placebo avait fait l’objet d’une prise en charge métabolique aussi rigoureuse que le groupe traité ce qui n’est pas neutre considérant le fait que le traitement par insuline à la phase précoce du diabète de type 1 a probablement un impact favorable sur l’évolution de la maladie auto-immune ou du moins sur la destruction des cellules bêta selon la théorie désormais ancienne de la « mise au repos de la cellule bêta » (beta cell rest). Le suivi des patients montre un allongement de la durée dite de lune de miel que les diabétologues connaissent bien lors de l’initiation du traitement par insuline qui aboutit parfois à un possible arrêt de l’insuline (momentané).

Les auteurs concluent à un effet favorable du golimumab sur la préservation de la fonction bêta langerhansienne dans les limites d’une étude de phase 2 : faible nombre de participants avec un nombre limité de caractéristiques des 2 groupes (impossibilité, par exemple, de dégager des sous-groupes en fonction de l’âge et des différentes ethnies représentées en Amérique du Nord). Il reste à déterminer d’autres profils d’études avec un plus grand nombre de participants tout en obéissant à des critères de sécurité vis-à-vis de cette prise en charge thérapeutique mais rappelons que dans les décennies précédentes des diabétiques ont reçu des immuno -interventions  plus ou moins immunosupressives par exemple la ciclosporine, ou d’autres médicaments (Rituximab , autres antiTNF, antiCD3 etc...).

Dr Edgard Kaloustian

Références
Quattrin T et coll. for the T1GER Study Investigators : Golimumab and Beta-Cell Function in Youth with New-Onset Type 1 Diabetes.
New Engl J Med, 2020 ; 383 : 2007-17. DOI: 10.1056/NEJMoa2006136

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