Relugolix pour le traitement des fibromes symptomatiques, une bonne alternative

Les fibromes utérins concernent environ 70 % des femmes blanches et 80 % des femmes noires durant leur période d'activité génitale. Dans un quart des cas ils sont symptomatiques, à l'origine de ménorragies, d'anémies et/ou de douleurs et de pesanteurs pelviennes.

Ces symptômes peuvent être traités médicalement en utilisant des contraceptifs, des progestatifs, associés à des anti-fibrinolytiques et des antalgiques. D'autres traitements médicaux ont été proposés : des analogues de la GnRH associés à une add-back thérapie (sans AMM en France), et un modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone, l'ulipristal (Esmya®) dont la commercialisation en France a été récemment suspendue en raison d'un risque hépatique. Enfin, les fibromes peuvent être traités chirurgicalement de manière plus ou moins radicale allant de la myomectomie à l'hystérectomie, mais aussi par l'embolisation ou la thermodestruction.

Le relugolix, analogue antagoniste de la GnRH, administré par voie orale, une fois par jour, à la dose de 40 mg, bloque la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires et des hormones ovariennes. Associé à 1 mg d'estradiol, pour rétablir une œstrogénémie idéalement comprise entre 20 et 50 pg/ml, et à 0,5 mg de noréthistérone, pour contrebalancer l'action des œstrogènes sur l'endomètre, il permet de diminuer les ménorragies et les douleurs pelviennes liées aux fibromes en évitant les effets délétères de l'hypoestrogénie.

Cette association thérapeutique a fait l'objet de deux études internationales identiques Liberty 1 (L1) et Liberty 2 (L2), études de phase III en double-aveugle, randomisées contre placebo, qui ont été menées dans 179 centres en Afrique, en Europe, et en Amérique.

Entre avril 2017 et décembre 2018, 388 femmes dans l'étude L1 et 382 dans l'étude L2, âgées de 18 à 50 ans, pour lesquelles le diagnostic de fibrome avait été confirmé par l'échographie, et qui souffraient de saignements abondants confirmés par la méthode de l'hématine alcaline (perte sanguine menstruelle ≥ 80 ml), ont été randomisées.

Un tiers des femmes a reçu un placebo pendant 24 semaines, le 2ème tiers, le traitement combiné relugolix 40 mg + estradiol 1 mg + norethistérone 0,5 mg pendant 24 semaines, et le 3ème tiers relugolix 40 mg seul pendant les 12 premières semaines, puis relugolix 40 mg combiné à l'estradiol 1 mg et la noréthistérone 0,5 mg les 12 semaines suivantes. Ont été exclues les femmes qui présentaient une densité minérale osseuse anormalement faible (z score < -2), celles pour lesquelles les saignements avaient une autre cause, et celles qui prenaient un traitement hormonal ; 79 % d'entre-elles ont poursuivi l'étude jusqu'à son terme, autant dans L1 que dans L2. Il y avait moitié de femmes blanches et de femmes noires dans ces études, l'âge moyen était ≈ 42 ans, et l'IMC moyen ≈ 31. Le volume moyen des pertes sanguines menstruelles était considérable, égal à presque 3 fois la limite supérieure de la normale.

Un traitement combiné efficace et bien toléré

A la fin des 24 semaines des deux études, le volume des pertes menstruelles avait été réduit, soit il était < 80 ml, soit il avait diminué d'au moins 50 %, pour 73 % (L1) et 71 % (L2) des femmes du groupe traitement combiné, pour 19 % (L1) et 15 % (L2) des femmes du groupe placebo, et pour 80 % (L1) et 73 % (L2) des femmes qui avaient reçu 12 semaines de relugolix seul puis 12 semaines de traitement combiné.

Au total 52 % (L1) et 50 % (L2) des femmes sous traitement combiné étaient en aménorrhée durant les 35 derniers jours des études, et 6 % et 3 % de celles sous placebo.

La réduction des pertes menstruelles était survenue dès la 4ème semaine de traitement combiné de relugolix et s'était maintenue jusqu'à la fin des études. Les scores d'inconfort pelvien (douleurs, pesanteurs) étaient nettement améliorés sous traitement combiné de relugolix. Plus de la moitié des femmes, qui avaient une anémie au début de l'étude, avaient augmenté leur taux d'hémoglobine d'au moins 2 g/dl de plus sous traitement combiné que sous placebo. Le volume utérin des femmes sous traitement combiné avait significativement davantage diminué que celui des femmes sous placebo, mais pas la taille des plus gros fibromes.

L'incidence des effets secondaires a été globalement similaire sous traitement combiné de relugolix et sous placebo. La fréquence des bouffées de chaleur était de 8 % (L1) et 4 % (L2) sous placebo, de 11 % (L1) et 6 % (L2) sous traitement combiné et de 36 % (L1) et 35 % (L2) sous traitement par relugolix seul. Les modifications de la densité osseuse mesurée au rachis lombaire et à la hanche n'étaient pas significativement différentes dans le groupe placebo et le groupe traitement combiné à la fin des deux études. Comme on pouvait s’y attendre, dans le groupe où le relugolix avait été prescrit seul durant les douze premières semaines, la densité minérale osseuse avait diminué tant au niveau lombaire qu'à la hanche au contrôle à 12 semaines, puis s'était stabilisée durant les douze semaines suivantes sous traitement combiné.

La prescription quotidienne, par voie orale, d'un analogue antagoniste de la GnRH, le relugolix, associé à une add-back thérapie d'estradiol et de noréthistérone semble être une nouvelle opportunité thérapeutique efficace et bien tolérée pour le traitement des fibromes symptomatiques.

Dr Catherine Vicariot

Référence
Al-Hendy A
 et coll. : Treatment of Uterine Fibroid Symptoms with Relugolix Combination Therapy. N Engl J Med 2021; 384:630-42.
DOI: 10.1056/NEJMoa2008283


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