Succès d’une transplantation fécale high tech ciblant Clostridium difficile

Clostridium difficile représente la principale bactérie entéro-pathogène responsable de diarrhée infectieuse nosocomiale chez l’adulte. En Europe, on estime que l’incidence de la colite pseudomembraneuse est d’environ 120 000 cas par an avec de grandes variations entre les pays et les hôpitaux. Elle est caractérisée par un risque élevé de rechute avec un taux pouvant atteindre 20 % après le premier épisode, 40 % après un deuxième épisode et 60 % après trois épisodes. La mortalité est de l’ordre de 15 à 20 % et affecte surtout les patients âgés porteurs de comorbidités. Les traitements antibiotiques actuels pour les infections à Clostridium Difficile (ICD) récurrentes n’ont pas d’effet sur les perturbations du microbiote qui favorisent les récidives à partir de la germination des spores en bactéries pathogènes productrices de toxines. Les recommandations nord-américaines et européennes ont, depuis 2014, intégré la transplantation du microbiote fécal (TMF) dans la prise en charge des ICD récidivantes. L’administration de la suspension fécale peut se faire classiquement par lavement, au cours d’une coloscopie ou par une sonde naso-duodénale. Elle suppose cependant une lourde logistique et l’emploi de gélules congelées (en présence de cryoprotecteur) a été proposé avec des résultats équivalents.

Essai de phase III avec le SER-109, microbiote oral expérimental thérapeutique

SER-109 est un microbiote thérapeutique expérimental composé d’une centaine de spores de Firmicutes purifiées pour le traitement de l'ICD récurrente. Un essai de phase III, à double insu, randomisé et contrôlé par placebo a concerné des patients qui avaient eu trois épisodes ou plus d'infection à C. difficile (y compris l'épisode aigu admissible) authentifiée par la présence de sa toxine. Ils ont reçu du SER-109 ou un placebo (quatre gélules quotidiennement pendant 3 jours) après un traitement antibiotique standard et une courte préparation colique avec du citrate de magnésium. La durée de cette étude a été longue avec 8 semaines de suivi. Parmi les 281 patients dépistés, 182 ont été enrôlés dans 56 centres américains et canadiens de juin 2017 à septembre 2020. Le pourcentage de patients présentant une récidive d'infection à C. difficile biologiquement confirmée a été de 12 % dans le groupe SER-109 et de 40 % dans le groupe placebo (P < 0,001). Les récidives ont été moins fréquentes dans le groupe TMF que dans le groupe placebo dans les analyses stratifiées en fonction de l'âge (cut off : 65 ans) et l’antibiotique reçu (vancomycine ou fidaxomicine). La plupart des événements indésirables étaient légers à modérés, de nature gastro-intestinale, similaires dans les deux groupes. Les espèces bactériennes apportées par la TMF ont été détectées dès la semaine 1 et ont été associées à des profils d'acides biliaires connus pour inhiber la germination des spores de C. difficile.

Le principal facteur de risque de l’ICD est la prise d'antibiotiques à large spectre, qui entraînent une faible diversité microbienne ou dysbiose. Les stratégies thérapeutiques actuelles sont insuffisantes, car elles ne tiennent pas compte du rôle clé du microbiote dans la prévention de la germination des spores de C. difficile. La TMF est capable de réduire le risque d'ICD récurrente grâce à la restauration rapide de la flore intestinale et l’apparition d’acides biliaires secondaires inhibant la croissance des bactéries végétatives toxinogènes. Si l’efficacité de la TMF atteint 85 % dans les études antérieures, la variabilité inter et intra individuelle de la préparation colique n’est pas connue et son mode de fabrication reste encore artisanal dans les CHU participant au Groupe Français de Transplantation Fécale (GFTF) et chez la jeune pousse biotech lyonnaise Maat pharma focalisée sur l’oncologie. Le SER-109, développé par la société de biotechnologie Seres Therapeutics, est un microbiote oral expérimental thérapeutique, obtenu à partir de 4 donneurs hautement sélectionnés et dédié à la prévention des ICD récurrentes. La FDA lui avait déjà accordé les désignations de thérapie innovante et de médicament orphelin après une phase II prometteuse.

Vérifier encore l’absence d’effets secondaires inconnus à long terme

Cette robuste étude de phase III, a été réalisée avec une méthodologie éprouvée : elle confirme que la TMF ciblée, administrée dans les 4 jours suivant l’arrêt d’antibiotiques de référence permet, dans 68 % des cas, un risque de récidive clinique et biologique moindre que celui observé avec la vancomycine ou la fidaxomicine seuls. Par ailleurs 3,6 traitements antibiotiques sont nécessaires pour éviter une récidive de l’ICD, souvent plus grave après 65 ans. Les changements de composition des selles après l'administration de SER-109 ont montré, à SI, S2 et S8, une diminution des bactéries pro-inflammatoires Enterobacteriaceae et une augmentation des bactéries Firmicutes par rapport à la situation sous placebo. Plusieurs points méritent cependant notre attention : l’absence du séquençage métagénomique de la flore intestinale avant tout traitement et les 28/93 patients perdus de vue dans le groupe placebo contre 5/89 dans le groupe traité traduisant probablement la réponse clinique soutenue et précoce concernant 88 % des patients dans le groupe SER-109 contre 60 % dans le groupe placebo. Enfin, cet essai multicentrique n’a pas permis d’évaluer l’impact d’une éventuelle 2e TMF en cas d’échec d’une première tentative. La durabilité de la TMF jusqu'à la semaine 8 reste remarquable puisque les bactéries du phylum Firmicutes sont un composant dominant du microbiote sain obtenu à partir de 4 donneurs hautement sélectionnés et minimisent la transmission d’agents pathogènes inconnus. En effet, la TMF comporte un risque théorique de transmission virale ou bactérienne non détectée ou émergente pouvant entraîner une hospitalisation ultérieure, une colectomie de sauvetage pour mégacôlon toxique ou le décès ultérieur des patients traités. Depuis 2013, on manque encore d’un recul suffisant pour affirmer son innocuité à court et long terme chez les malades immunodéprimés dont 12/77 patients d’une série rétrospective récente seraient concernés par les effets indésirables graves d’une surinfection fulminante. Les critères d’une sélection rigoureuse des donneurs doivent être optimaux, utilisant une batterie de tests très sensibles (type PCR) pour éliminer des germes pathogènes sanguins et fécaux afin d’offrir un produit biologique standardisé et sécurisé. Un suivi à plus long terme reste également indispensable pour vérifier l’absence d’effets secondaires inconnus comme ce fût le cas du VIH et de la transfusion sanguine. Celui-ci est en cours sur une étude ouverte appelée SERES-013.

En somme, une réponse clinique durable dépend de la résilience du microbiote, c'est-à-dire de la récupération de bactéries résidentes bénéfiques après l'arrêt du traitement antibiotique curatif. Chez les patients immunocompétents présentant une résolution clinique de cette infection nosocomiale après vancomycine ou fidaxomicine, l'administration orale d’une transplantation fécale ciblée à base de firmicutes est supérieure au placebo pour réduire le risque d'infection récurrente sans occasionner d’évènement indésirable grave.

Seres Therapeutics est une biotech américaine plus avancée que ses homologues Finch et Rebiotix dans la recherche clinique sur la TMF. Elle reste l’un des laboratoires pionniers apte à mettre au point et tester un microbiote artificiel composé de bactéries « saines » pouvant offrir, dans l’avenir, un produit contrôlé, stable et d’approvisionnement régulier. Les incertitudes réglementaires doivent cependant être levées et la sécurité de ce nouveau médicament biologique confirmée dans d’autres études avant l’obtention d’une AMM.

Dr Sylvain Beorchia

Référence
Feuerstadt P, Louie, TJ, Lashner B et coll. : SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection. N Engl J Med 2022;386:220-9. DOI: 10.1056/NEJMoa2106516

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