Y a-t-il une molécule pour soulager la fatigue dans la SEP ?

La fatigue, définie comme le manque subjectif d'énergie physique ou mentale perçu par un individu, est l'un des symptômes les plus invalidants de la SEP (sclérose en plaques), et affecte plus de 75 % de ces patients à un moment donné de leur maladie. Malgré sa prévalence élevée et son impact majeur dans cette pathologie, la contribution relative de divers mécanismes physiopathologiques (tels que les anomalies immunitaires et endocriniennes ou encore les changements structurels et fonctionnels du cerveau) reste encore mal identifiée. L'exercice, les interventions comportementales et pharmacologiques ont déjà été utilisés pour en réduire l’intensité. S’il est prouvé que les 2 premiers pourraient représenter une option efficace, en revanche, les preuves à l'appui de l'utilisation de médicaments sont rares et contradictoires.

Cependant, bien que la Food and Drug Administration aux États-Unis et l'Agence européenne des médicaments n'aient jusqu’à présent validé aucune molécule pour cette indication, les cliniciens prescrivent souvent divers médicaments hors AMM pour aider à soulager ce symptôme, principalement le méthylphénidate, le modafinil et l'amantadine. Un article dans The Lancet Neurology tente d’éclaircir la question, l’objectif étant de comparer l'efficacité de ces trois médicaments entre eux et avec un placebo, chez des patients souffrant de fatigue liée à la SEP.

Evaluation comparée de trois médicaments

Dans cet essai randomisé, contrôlé par placebo, en quatre périodes, croisé, en double aveugle, 141 patients atteints de SEP ayant signalé de la fatigue objectivée par un score MFIS (Modified Fatigue Impact Scale) de plus de 33 ont été recrutés. Ils ont été assignés au hasard à l'une des quatre séquences : 35 (25 %) patients à la séquence amantadine, placebo, modafinil et méthylphénidate ; 34 (24 %) patients à la séquence placebo, méthylphénidate, amantadine et modafinil ; 35 (25 %) patients à la séquence modafinil, amantadine, méthylphénidate et placebo ; et 37 (26 %) patients à la séquence méthylphénidate, modafinil, placebo et amantadine. Les valeurs moyennes estimées des scores totaux MFIS étaient respectivement les suivantes : 51,3 (intervalle de confiance IC à 95% 49,0 – 53,6) au départ, 40,6 (38,2 – 43,1) sous placebo, 41,3 (38,8 – 43,7) sous amantadine, 39,0 (36,6 – 41,4) avec le modafinil et 38,6 (36,2 – 41,0) avec le méthylphénidate (p = 0,20). Par rapport au placebo, des proportions plus élevées de participants ont signalé des effets indésirables lors de la prise d'amantadine et de méthylphénidate, et 3 événements indésirables graves sont survenus au cours de l'étude (embolie pulmonaire et myocardite lors de la prise d'amantadine, et exacerbation de la SEP lors de la prise de modafinil).

Une amélioration de 10 points…comme avec le placebo

Pour synthétiser, le score total moyen du MFIS (sur une échelle de 0 à 84) s'est amélioré d'environ 10 points par rapport au départ dans le groupe placebo. Par rapport au placebo, le score MFIS s'est altéré de 0,7 point en moyenne avec l'amantadine, alors qu'il s'est légèrement amélioré avec le modafinil (1 point) et avec le méthylphénidate (2 points). Ces différences ne sont néanmoins ni statistiquement ni cliniquement significatives (une différence minimale de quatre à huit points étant nécessaire pour cette échelle).

L'amantadine, le modafinil et le méthylphénidate ne sont donc pas supérieurs au placebo pour améliorer la fatigue liée à la SEP et ont provoqué des événements indésirables plus fréquents. Ces résultats soutiennent l'idée que la plupart des avantages qui ont été rapportés dans l'utilisation clinique de ces médicaments sont attribuables à l'effet placebo. Il est à noter que l’analyse post-hoc a soulevé la possibilité que dans un sous-ensemble de patients, le modafinil et le méthylphénidate pourraient avoir un effet marginal mais cliniquement significatif pour les patients présentant une somnolence diurne excessive. Pour autant, les événements indésirables associés à ces médicaments ainsi que leur supériorité minimale (ou nulle) objectivée par rapport au placebo devraient dorénavant être pris en compte dans le suivi de ces patients souffrant de fatigue liée à la SEP.

Anne-Céline Rigaud

Référence
Nourbakhsh B et coll. : Safety and efficacy of amantadine, modafinil, and methylphenidate for fatigue in multiple sclerosis: a randomised, placebo-controlled, crossover, double-blind trial. Lancet Neurol., 2021; 20(1):38-48. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30354-9.

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