Enigme de la semaine : La jeune fille et la calamité (solution)

Retrouvons cette adolescente hospitalisée pour douleurs abdominales et diarrhée sanglante non fébrile, n’ayant pas répondu à la ciprofloxacine et associées à un amaigrissement, des arthralgies et myalgies, nausées et vomissements, syndrome inflammatoire biologique.

Une enquête diagnostique systématique

Les diagnostics évoqués étaient :

-Une maladie inflammatoire de l’intestin (MICI), même si le taux de CRP était plus élevé que ce que l’on pourrait attendre et la thrombocytose, typique d’une poussée, absente.

-Une pathologie rhumatologique même si la prédominance des symptômes gastro-intestinaux est atypique.

-Une infection zoonotique mais l’absence de fièvre, d’éruption cutanée, de symptôme respiratoire ou neurologique n’est pas en faveur de cette hypothèse.

-Un cancer, malgré l’absence de fièvre, de sueur nocturne, d’adénopathie.

La coloscopie faisait évoquer une ischémique colique sévère et la TDM suggérait une atteinte rénale ischémique ou par embole septique. L’aggravation clinique s’est accompagnée d’anomalies biologiques témoins d’une hypercoagulabilité, et d’une embolie pulmonaire. Le diagnostic de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) n’est pas retenu devant la relative normalité de l’INR et un tableau clinique moins grave qu’il ne devrait alors être. En revanche, devant ces éléments, les hypothèses diagnostiques s’enrichissent des pathologies à l’origine de troubles de la coagulation (syndrome d’activation macrophagique, lupus érythémateux systémique, facteur V Leyden, vascularite, maladie de Still, syndrome des anti phospholipides…).

L’examen histologique des biopsies digestives faisait davantage penser à un phénomène de thrombose qu’à une MICI et la recherche de cytomégalovirus et de virus herpès était négative.

Les analyses de coagulation à J2 montraient un temps de prothrombine normal (14,4 s) et un temps de thromboplastine partielle activée allongé (53,6 s). La recherche du facteur Xa était négative, celle d'anticoagulant lupique était positive sans correction dans un mélange avec du plasma témoin, ce qui indique la présence d'un inhibiteur plutôt qu'un déficit en facteur.

Le test de confirmation de neutralisation des phospholipides en phase hexagonale s'est révélé positif, en faveur d’un anticoagulant lupique. Les recherches d’anticardiolipine, anti-β2-glycoprotéine I, antiprothrombine, antiphosphatidylsérine et anti-phosphatidylsérine-prothrombine se sont révélées négatives. Le test de résistance à la protéine C activée (facteur V Leiden) était normal, comme le test génétique pour la prothrombine G20210A. Les tests ultérieurs ont permis d'exclure les déficits en protéine C et en antithrombine III. L’ensemble des éléments cliniques et paracliniques sont finalement en faveur d’un syndrome catastrophique des anti-phospholipides (SCAPL).

Une évolution initialement péjorative

Malgré la mise en place d’un traitement par éthylprednisolone à forte dose, immunoglobulines intraveineuses (IgIV), rituximab et éculizumab, une insuffisance hépatique aiguë s’est développée à J9 en rapport avec une thrombose de la veine porte. Une perfusion d’héparine et un shunt porto-systémique (TIPS) ont été mis en place, ainsi qu’une thrombectomie de la veine porte et une thrombolyse des veines mésentériques.

A J10, explorant une aggravation neurologique, l’imagerie a révélé une thrombose étendue des sinus veineux cérébraux et de la veine jugulaire gauche. A J26, devant la réapparition de douleurs abdominales et d’hémorragie digestive, l’angiographie par TDM abdominale a montré une perforation colique sur ischémie motivant la réalisation d’une colectomie subtotale.

Six semaines après l'admission, la recherche d’anticoagulant lupique était négative, tout comme les anticardiolipines et anti-β2-glycoprotéine I. Il est possible que le premier dosage de l'anticoagulant lupique ait été faussement positif dans le contexte d'une CRP élevée. Il est également possible que le nouveau test ait été négatif en raison du traitement agressif et précoce. La patiente a continué à recevoir un traitement du SCAPL, y compris de la méthylprednisolone remplacée par de la prednisone.

Cinq mois après, un nouveau dépistage d'anticoagulant lupique a été initialement positif, mais s’est corrigé dans un mélange 1:1, résultat attendu dans le contexte de traitement à la warfarine. Le test de confirmation en phase hexagonale était négatif. Les tests pour les anticardiolipines et anti-β2-glycoprotéine I sont restés négatifs. L'imagerie répétée a montré la résolution des thromboses. La patiente continue à recevoir de faibles doses de prednisone, de rituximab et de warfarine.

Un syndrome catastrophique

Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est un syndrome clinico-biologique associant des thromboses vasculaires et/ou des complications obstétricales à la présence persistante au moins 12 semaines d’anticorps antiphospholipides. Les critères diagnostiques proposés par la Société internationale de thrombose et d'hémostase exigent en effet l'identification d'un anticoagulant lupique, d'un anticorps anticardiolipine ou d'un anticorps anti-β2-glycoprotéine I dans deux échantillons de sang, sur des tests effectués à 12 semaines ou plus d'intervalle et dans les 5 ans suivant un événement thrombotique confirmé par imagerie ou complication de grossesse. Le SCAPL est une forme rare (moins de 1 % des SAPL), très grave (mortalité 40 %) caractérisée par la survenue presque simultanée de thromboses multiples. Il résulterait de la liaison des anticorps antiphospholipides aux cellules, ce qui activerait les cellules endothéliales, les monocytes et les plaquettes et conduirait à l'inflammation, l'activation du complément et la thrombose. Un facteur déclenchant est souvent retrouvé : infection, cancer, chirurgie, poussées de lupus.

D'après les antécédents de la patiente, il est possible qu'elle ait plusieurs facteurs de risque de développer un SCAPL. Sa mère a subi une perte fœtale précoce ; les pertes de grossesse précoces et récurrentes sont caractéristiques du SCAPL obstétrical et certains allèles HLA.7 prédisposeraient au SCAPL. En outre, la diarrhée initiale, qui a pu être contractée par l’exposition à des animaux, peut avoir été le déclencheur.

La prise en charge des maladies du spectre du SAPL doit être individualisée et ciblée sur les facteurs de risque, le profil d'anticorps et les manifestations de la maladie. Les facteurs qui augmentent le risque thromboembolique sont : un lupus, les mutations prothrombotiques et les facteurs de risque cardiovasculaire ; parmi les antiphospholipides, l'anticoagulant lupique est associé au risque le plus élevé.

Les manifestations thrombotiques orientent le traitement. Chez les patients présentant des anticorps antiphospholipides et n'ayant pas d'antécédent de thrombose, la thromboprophylaxie primaire n'est généralement pas recommandée car l'incidence annuelle de thrombose aiguë est faible. Chez les patients avec des anticorps antiphospholipides et un lupus, l'aspirine à faible dose peut être bénéfique même en l'absence d'antécédent de thrombose.

Pour les patients avec des antiphospholipides et des antécédents de thrombose non provoquée, une thromboprophylaxie à long terme est recommandée, par warfarine avec un objectif d’INR entre 2,0 et 3,0. Les anticoagulants oraux directs ne semblent pas apporter d'avantages et présentent un risque excessif. L'aspirine à faible dose peut être ajoutée chez les patients souffrant de thrombose artérielle.

Pour les patients présentant des tableaux plus graves -y compris un SCAPL- le traitement est plus agressif. Il s'attaque aux facteurs précipitants s'ils sont connus (par exemple, antibiothérapie). Le traitement complémentaire consiste à inactiver ou à éliminer les anticorps (échange plasmatique, rituximab ou IgIV), réduire l'inflammation (glucocorticoïdes ou IgIV), prévenir l'activation du complément (héparine ou éculizumab) et traiter la thrombose (héparine). Bien que l'on manque de données issues d'essais randomisés pour guider le traitement du SCAPL chez l'enfant, le traitement comprend généralement des glucocorticoïdes, une anticoagulation et des échanges plasmatiques ou des IgIV. Plus récemment, le rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20) et l'éculizumab (inhibe l'activation du complément) ont été utilisés chez des enfants atteints de SCAPL, avec une bonne efficacité.

Dr Isabelle Méresse

Référence
Kahn SA, Leonard MM, Westra SJ, et al. Case 3-2023: A 16-Year-Old Girl with Abdominal Pain and Bloody Diarrhea. N Engl J Med. 2023 Jan 26;388(4):358-368. doi: 10.1056/NEJMcpc2211367

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