RiBVD en première ligne dans le lymphome du manteau après 65 ans

Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est un lymphome B caractérisé par une translocation t(11;14) qui conduit à une hyperexpression de la cycline D1. Le standard de traitement chez les sujets de plus de 65 ans consiste en 6 à 8 cures de R-CHOP à 21 jours d’intervalle suivies d’un entretien par rituximab. Le taux de réponse complète (RC) après R-CHOP est faible (30-35 %) et la médiane de survie sans progression (SSP) est de 14-18 mois. Après traitement d’entretien, la survie à 4 ans est de 87 %. Chez les patients atteints de LCM réfractaire ou en rechute, l’addition de bortézomib à un protocole associant rituximab-anthracycline a amélioré les résultats du R-CHOP et permet d’obtenir en 1ère ligne un taux de RC de 50 % et une SSP de 25 mois, mais au prix d’une toxicité hématologique augmentée. L’association rituximab-bendamustine est parvenu à un résultat supérieur à celui du R-CHOP avec une moindre toxicité.

L’étude rapportée est un essai multicentrique phase II du groupe LYSA ayant évalué l’efficacité d’un protocole rituximab, bortézomib, bendamustine et dexaméthasone (RiBVD), en 1ère ligne chez des sujets atteints de LCM nouvellement diagnostiqué, âgés de plus de 65 ans ou inéligibles à une autogreffe de cellules souches. Le protocole consiste en 6 cycles à 28 jours d’intervalle, comportant rituximab 375 mg/m² IV J1, bendamustine 90 mg/m² IV J1-J2, Dexamethasone 40 mg IV J2 et bortézomib 1.3 mg/m² SC J1, J4, J8, J11.Il n’y a pas de traitement d’entretien. Les réponses sont évaluées par PET-scanner. Les réponses moléculaires sont évaluées par RQ-PCR (quantification des cellules B tumorales par réarrangement clono-spécifique IgHV[D]J). L’étude porte sur 74 patients d’âge médian 73 ans  (64 à 83) dont 90 % ont reçu au moins 4 cycles et 80 % ont reçu les 6 cycles planifiés. Après 4 cycles, le taux de réponse est de 86,5 % avec 56,5 % de RC. À la fin du traitement, le taux de réponse est de 84 % avec 75,5 % de RC. Le PET-scanner après 4 cycles était négatif chez 64 % des patients et chez 78 % après 6 cycles.

Seul facteur pronostique, une maladie résiduelle négative

L’évaluation de la maladie résiduelle moléculaire (MRM) a été possible chez 57 patients. Elle était négative sur le sang de 50 patients après 4 mois (32 en RC, 18 en rémission partielle). Après 6 cycles, la MRM était négative chez 41 patients sur 54 (39 enRC, 1 en rémission partielle, 1 en maladie stable). La MRM sur sang périphérique était donc négative chez 90 % des patients après 4 cycles et 87 % après 6 cycles. Elle était négative dans la moelle chez 77 % (37/48) des patients après 4 cycles et 76 % (37/46) après 6 cycles.

Le taux de SSP à 2 ans était de 70,3 % et à 4 ans de 57,6 %. Le taux de survie globale (SG) à 2 ans était de 81,1 % et à 4 ans de 71,3 %. Le score MIPI (Mantle cell lymphoma International Prognostic Index) n’était pas prédictif de la SSP, ni de la SG du fait du faible nombre de patients. Il existe cependant une tendance à une moins bonne survie à 4 ans chez les MIPI à haut risque. Ni l’histologie (classique versus blastoïde), ni l’expression de Ki 67(< ou > 30 %) n’étaient prédictives de la SSP et de la SG au contraire de la réponse clinique (complète ou partielle versus pas de réponse). Il n’y avait pas de différence de survie selon que les patients étaient en rémission complète ou partielle. La réponse au PET-scanner n’était pas annonciatrice  de la SSP, ni de la SG. Le facteur le plus significatif pour prédire la SSP et la SG était la maladie résiduelle dans le sang périphérique à la fin du traitement. Le  taux de survie à 4 ans des patients dont la MRM était négative dans le sang à la fin du traitement était de 86,6 % en comparaison de 28,6 % chez ceux qui avaient une MRM positive.

Vingt pour cent des patients ont arrêté le traitement avant le 6ème cycle : 4 décès, 5 toxicités de grade 3-4. Durant le traitement 66,2 % des patients ont développé une toxicité hématologique de grade 3-4 (dont 11 % de neutropénies fébriles) et 56,7 % des toxicités non-hématologiques de grade 3-4. Une neurotoxicité de grade 2 à 4 a été observée chez 21,5 % des patients, ayant conduit à l’arrêt du bortézomib en cas de toxicité de grade 3-4.

De meilleurs résultats qu’avec R-CHOP

Au total, chez les patients atteints de LCM de plus de 65 ans, le protocole RiBVD en 1ère ligne permet une SSP de 70 % à 2 ans, supérieure à celle rapportée avec  R-CHOP. La SSP favorable est probablement en rapport avec la profondeur de la réponse (78 % de RC). Bien qu’on ne puisse faire de comparaison en dehors d’un essai randomisé, on notera que les autres protocoles donnent des taux de RC inférieurs : 35 % avec R-CHOP, 40 % avec R-bendamustine, 53 % avec VR-CAP. Le taux élevé de RC se traduit par des taux élevés de MRM négative en fin de traitement (76 % dans le sang et/ou la moelle vs 67 % avec R-CHOP). Le taux d’arrêts de traitement (20 %) est comparable à celui rapporté avec R-CHOP (17 %) et avec VR-CAP (19 %). Un facteur limitant du protocole RiBVD est une toxicité neurologique de grade 3-4 élevée. La réponse moléculaire dans le sang périphérique en fin de traitement est un facteur prédictif majeur pour la SSP et la SG, attestant de l’importance de la profondeur de la réponse au-delà de la RC clinique. Il n’y a en effet pas de différence de SG chez les sujets en réponse complète ou partielle, avec ou sans PET-scanner. Ni le score MIPI, ni le Ki67 n’ont d’impact sur la SSP et la SG.

La combinaison RiBVD en l’absence de traitement d’entretien est une option thérapeutique prometteuse chez les patients de plus de 65 ans atteints de LCM. Malgré l’absence d’étude randomisée, les résultats du RiBVD en 1ère ligne se comparent favorablement avec les autres stratégies thérapeutiques.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Gressin R et coll. : A phase 2 study of rituximab, bendamustine,bortezomib and dexamethasone for first-line treatment of older patients with mantle cell lymphoma.
Haematologica, 2019, 104:138-146

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