Large supériorité des CAR T-Cell dans le myélome après plusieurs rechutes

Les myélomes en rechute ou réfractaires après échec des immunomodulateurs, des inhibiteurs du protéasome, des anticorps anti CD38, sont de sombre pronostic avec une survie sans progression (SSP) de 3 à 6 mois et une survie globale <13 mois.

Le traitement par CAR T-Cell ciblant le BCMA (B cell maturation antigen) a été récemment approuvé pour le traitement du myélome en rechute ou réfractaire lourdement pré-traité et l’essai phase 2 KarMMA a montré 73 % de réponses chez ces malades avec une SSP de 8,8 mois.

L’essai KarMMA-3 est un essai randomisé comparant un traitement par CAR T-Cell (idecabtagene vicleucel ou ide-cel) et des protocoles standard chez des patients qui ont reçu 2 à 4 lignes thérapeutiques et réfractaires au dernier traitement. Les patients sont randomisés pour recevoir soit ide-cel, soit un des 5 protocoles standard choisi à la discrétion de l’investigateur.

Les patients subissent une immunodéplétion par fludarabine et cyclophosphamide pendant 3 jours, suivie 2 jours après par l’injection d’ide-cel (150 à 450x106 CAR T-Cell). Les patients du groupe standard ont été traités par un des protocoles suivants : daratumumab – pomalidomide - dexaméthasone, daratumumab – bortezomib - dexaméthasone, ixazomib – lénalidomide - dexaméthasone, carfilzomib – dexaméthasone, elotuzumab - pomalidomide - dexaméthasone.

Des patients « gravissimes »

Un total de 254 patients a été randomisé dans le groupe ide-cel et 132 dans le groupe protocole standard. En fait 225 patients ont reçu l’infusion d’ide-cel et 126 patients le traitement standard.

Des anomalies cytogénétiques de haut risque étaient présentes chez 42 % des patients du groupe ide-cel et 46 % de ceux du groupe traitement standard. Dans les 2 groupes, le temps médian depuis le diagnostic était approximativement de 4 ans, et le temps médian de progression depuis le dernier traitement était approximativement de 7 mois. Les patients avaient reçu une médiane de 3 lignes thérapeutiques auparavant.

Quatre-vingt-dix pour cent des patients étaient réfractaires aux immunomodulateurs, 74 % aux inhibiteurs du protéasome, et 95 % au daratumumab. La proportion de patients triple-réfractaires était de 65 % dans le groupe ide-cel et 67 % dans le groupe traitement standard.

Après un suivi médian de 18,6 mois, la SSP était significativement plus longue dans le groupe ide-cel que dans le groupe traitement standard (13,3 vs 4,4 mois).

Plus de réponses, des réponses complètes, des réponses plus longues

Le taux de SSP à 6 mois était de 73 % dans le groupe ide-cel et de 40 % dans le groupe traitement standard. Les taux de SSP à 12 mois étaient respectivement de 55 % et 30 %. Le traitement par ide-cell a entrainé un nombre de réponses plus élevé que le traitement standard (71 % vs 42 %).

Le pourcentage de patients en réponse complète ou réponse complète stringente était plus élevé dans le groupe ide-cel que dans le groupe standard (39 % vs 5 %).

La durée médiane de réponse était de 14,8 mois dans le groupe ide-cel et de 9,7 mois dans le groupe standard.

Des évènements indésirables spécifiques gérables

Des évènements indésirables (EI) ont été rapportés chez 99 % des patients du groupe ide-cel et 98 % de ceux du groupe standard, avec des EI de grade ≥ 3 chez respectivement 93 % et 75 % des malades. Les EI hématologiques les plus fréquents étaient la neutropénie (78 % du groupe ide-cel et 44 % du groupe standard), l’anémie (respectivement 66 % et 36 %), la thrombopénie (54 % et 29 %). Une Infection s’est produite chez 58 % des patients du groupe ide-cel et 54 % des patients du groupe traitement standard.

Un syndrome de relargage des cytokines a été observé chez 88 % des patients du groupe ide-cel, le plus souvent de grade 1 or 2 , de grade ≥ 3 dans 5 % des cas. Ce syndrome de relargage des cytokines a été traité par tocilizumab chez 72 % des patients et corticoïdes chez 28 %.

Des évènements neurotoxiques ont été observés chez 15 % des patients du groupe ide-cel, le plus souvent de grade 1 ou 2 (12 %). Le temps médian d’apparition des événements neurotoxiques était de 3 jours, avec une durée de 2 jours. Ces événements ont nécessité des corticoïdes chez 7 % des patients

Les pourcentages de décès au cours de l’essai ont été de 30 % dans le groupe ide-cel et 26 % dans le groupe traitement standard. Dans les 2 groupes les décès étaient dus à une progression de la maladie. L’incidence des complications infectieuses a été identique dans les 2 groupes.

Au total, dans cette population difficile à traiter, avec même des associations en triplet ou quadruplet en première ligne, les options thérapeutiques en rechute sont limitées. Le traitement par ide-cel entraîne une SSP plus longue que les traitements standard avec une diminution de 51 % du risque de progression ou de décès. En outre le traitement par ide-cel entraîne un pourcentage de réponse plus élevé et des réponses plus profondes. L’efficacité d’ide-cel est particulièrement appréciable si on considère que 65 % des patients étaient triple-réfractaires.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Rodriguez Otero P et coll. : Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma,
N Engl J Med 2023; 388:1002-1014
DOI: 10.1056/NEJMoa2213614

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