Acidose métabolique liée à l’IRC : bons effets du veverimer

L’acidose métabolique est une complication classique de l’insuffisance rénale chronique (IRC) sévère. Elle est par elle-même source de désagréments et d’évènements indésirables, dans la mesure où elle augmente le catabolisme protéique et favorise la déminéralisation osseuse.

Elle contribue aussi à la détérioration de la fonction rénale et à la mortalité globale liée à l’IRC. L’acidose métabolique résulte de la défaillance d’un organe qui joue un rôle essentiel dans la régulation du milieu intérieur en excrétant les acides endogènes. Son traitement repose à l’heure actuelle sur la prise orale de bicarbonate de sodium et l’instauration d’un régime riche en substances alcalines, telles les fruits et les légumes. Le veverimer est un polymère non absorbable libre de tout contre-ion, qui dans la lumière gastro-intestinale est capable de se lier sélectivement à l’acide chlorhydrique pour conduire à son élimination par voie digestive. Une propriété pharmacologique suffisamment intéressante pour déboucher sur une étude contrôlée.

Il s’agit en l’occurrence d’un essai randomisé multicentrique international, mené à double insu contre placebo auquel ont participé 29 sites hospitaliers répartis dans sept pays (Bulgarie, Géorgie, Hongrie, Serbie, Slovénie, Ukraine et États-Unis). Les critères d’éligibilité étaient les suivants : (1) IRC avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) compris entre 20 et 40 ml/mn/1,73 m2 ; (2) acidose métabolique (taux sériques de bicarbonates entre 12 et 20 mmol/l). La première phase de cet essai d’une durée de 12 semaines avait abouti à des résultats déjà publiés, en faveur du veverimer, administré à raison de 6 g/jour, le placebo étant de présentation comparable. Le critère de jugement principal avait été l’acceptabilité (quelle que soit la quantité administrée), les critères secondaires étant les effets du médicament sur les concentrations sériques de bicarbonates et les capacités physiques. La publication actuelle correspond à l’extension de l’essai contrôlé pendant 40 semaines, l’objectif étant de confirmer les résultats initiaux sur le long terme.

Rapport efficacité/acceptabilité favorable à long terme

Entre le 20 décembre 2017 et le 4 mai 2918, 217 patients ont été inclus dans l’essai, dont  124 dans le groupe veverimer et 93 dans le groupe placebo. Au total, 196 participants (dont 114 dans le groupe traité) ont prolongé l’étude pendant 40 semaines, les traitements initialement instaurés étant poursuivis sans modification. La fréquence des arrêts prématurés du traitement a été moindre dans le groupe veverimer, soit 3 % versus 10 % sous placebo. Aucun patient sous veverimer n’en a interrompu la prise du fait d’évènements indésirables sérieux. Au demeurant, la fréquence de ces derniers n’a été que de 2 % dans le groupe traité, versus 5 % sous placebo (dont deux décès sans rapport avec le traitement). Pour ce qui est des effets indésirables impliquant spécifiquement le rein, leur fréquence a été estimée à 8 % sous veverimer, versus 15 % sous placebo.

Sur le plan de l’équilibre acidobasique, une élévation des taux sériques de bicarbonates (≥ 4 mmol/l) ou leur normalisation ont été constatées plus fréquemment sous veverimer à la 52ème semaine, soit 63 % des cas versus 38 % sous placebo (p = 0,0015). Les valeurs de ce paramètre ont été en moyenne significativement plus élevées à tous les moments dans le groupe traité (p<0,001). La qualité de vie s’est améliorée parallèlement au travers d’une augmentation des capacités physiques estimée par une échelle spécifique : la différence intergroupe à la fin du traitement atteignait 12,1 ± 3,3 en valeur absolue au bénéfice du veverimer (p<0,0001). Le test du lever de chaise enchaîné a augmenté de 4,3 ± 1,2 secondes sous l’effet du veverimer, versus 1,4 ± 1,2 secondes sous placebo (p<0,0001), ceci à la fin du traitement. Il semble d’ailleurs que le médicament puisse ralentir la progression de l’IRC, selon certains critères combinés qui ne figurent pas cependant dans la liste prédéterminée.

Les résultats obtenus au terme de 12 semaines de traitement par le veverimer sont ainsi confirmés sur le long terme, dans le cadre de la prolongation de l’essai randomisé initial. Ce polymère semble offrir un profil efficacité/acceptabilité favorable à son utilisation dans la correction de l’acidose métabolique liée à une IRC. L’efficacité métabolique  est d’ailleurs cliniquement perceptible sur le plan tant subjectif qu’objectif. Par ailleurs, s’il s’avérait que le veverimer est à même de ralentir la progression de l’IRC, une hypothèse raisonnable, le bénéfice pourrait alors revêtir d’autres formes : retarder le recours à l’hémodialyse chronique, voire améliorer le pronostic vital et fonctionnel à très long terme, par exemple. Des perspectives qui pourraient susciter rapidement d’autres  essais contrôlés, tant les besoins thérapeutiques sont immenses face à l’IRC.

Dr Peter Stratford

Référence
Wesson DE et coll. : Long-term safety and efficacy of veverimer in patients with metabolic acidosis in chronic kidney disease: a multicentre, randomised, blinded, placebo-controlled, 40-week extension. Lancet. 2019 ; publication avancée en ligne le 24 juin. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31388-1.

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