Aminoglycosides dans le traitement du choc septique : efficace ?

La pertinence de l’antibiothérapie initiale est un déterminant essentiel du pronostic du choc septique. La classique combinaison synergique de bêta-lactames et d'aminoglycosides semble être une option thérapeutique intéressante, mais son bénéfice réel reste incertain. D’où l’intérêt de cette étude rétrospective monocentrique menée pendant 9 ans (2008-2016) sur une vaste cohorte de patients admis en soins intensifs et en réanimation (ICU) pour un choc septique, pour étudier l'impact des aminoglycosides sur la mortalité. Le choc septique a été défini comme une infection microbiologiquement prouvée ou cliniquement suspectée associée à une insuffisance circulatoire aiguë nécessitant des vasopresseurs.

Le principal critère d'évaluation était la mortalité dans les ICU. Les patients traités ou non traités par des aminoglycosides ont été appariés selon un ratio de 1:1 en utilisant un score de propension basé sur une régression logistique comprenant les variables suivantes : âge, sexe, comorbidités, SAPS2, source de l’infection, paramètres biologiques et traitement des défaillances d’organe à l'admission.

La précision de l'administration des aminoglycosides a été appréciée par la dose de charge recommandée de 30 mg/kg d'amikacine ou 6 mg/kg de gentamycine/tobramycine et par la concentration sérique maximale (Cpeak) (cibles recommandées ≥ 60 mg/L d'amikacine ou ≥ 30 mg/L de gentamycine/tobramycine). Les déterminants de la mortalité ont été étudiés dans un modèle de risque proportionnel spécifique à la cause.

Un tiers de mortalité

Parmi les 1 040 patients, 616 (59 %) ont reçu une bi-antibiothérapie initiale associant bêta-lactamines et amikacine (379 patients, 62 %) ou gentamycine (229 patients, 37 %) ou tobramycine (8 patients, 1 %). Le taux de mortalité global a été de 35 %. Le processus d'appariement basé sur le score de propension a distingué deux cohortes de 348 patients avec et sans aminoglycosides. Sur la base du score SAPS-2, la gravité était comparable entre les deux groupes après appariement (68 points (52-85) dans le groupe aminoglycoside versus 65 points (51-80) dans le groupe non-aminoglycoside (p = 0,17).

Des objectifs de concentration peu respectés

Chez les patients présentant des infections microbiologiquement documentées, l'adéquation de l’antibiothérapie initiale est passée de 82 % avec la seule bêta-lactamine à 92 % avec un régime combiné (p = 0,01). Chez les patients n’ayant pas reçu de bi-antibiothérapie, 74 % des agents pathogènes documentés étaient sensibles aux deux antibiotiques, tandis que 12 % n'étaient sensibles qu'aux aminoglycosides. Les doses de charge de la première perfusion d'aminoglycosides ont été appropriées chez 21 % des patients traités par amikacine et chez 27 % des patients traités par gentamycine/tobramycine. Ainsi, seuls 18 % des patients dont les mesures de Cpeak étaient disponibles ont atteint les objectifs de concentration recommandés (30 % pour l'amikacine et aucun pour la gentamycine/tobramycine). En outre, il est important de noter que les pneumopathies constituaient la principale source de choc septique traitée avec des aminoglycosides alors que leur diffusion est faible dans les tissus pulmonaires.

Le traitement par aminoglycosides a été associé à de moins bons résultats : plus d’épurations extra-rénales en ICU, des créatininémies plus élevées lors de la sortie de l'ICU, ainsi qu’une tendance à l'augmentation de la mortalité en ICU. Par contre, les taux de mortalité des patients traités par aminoglycosides et des patients non traités par aminoglycosides présentant des infections microbiologiquement documentées n'étaient pas différents (34 % et 31 %, respectivement).

Une moindre mortalité lorsque le pic de concentration cible est atteint

Chez les patients ayant atteint le pic de concentration cible, la mortalité a été de 28 % versus 33 % chez les patients qui n'avaient pas atteint la concentration cible (p = 0,76). Après ajustement multivarié, le traitement par aminoglycosides n'était plus associé à la mortalité (CSH 1,1 ; intervalle de confiance à 95 % IC 95 % = 0,90-1,55 ; p = 0,25). De plus, le traitement par les aminoglycosides n'a pas eu d'impact sur la mortalité dans les sous-groupes des patients neutropéniques ou bactériémiques (CSH 1,11 ; IC 95 % = 0,75-1,62 ; p = 0,61 et CSH 1,03 ; IC 95 % = 0,64-1,66, p = 0,91, respectivement).

Pas d’effet favorable des aminoglycosides sur la survie dans le choc septique ?

Cette étude confirme bien que les aminoglycosides possèdent de puissantes propriétés antimicrobiennes, notamment une activité bactéricide, une synergie avec les bêta-lactamines, un effet post-antibiotique et un élargissement du spectre antibactérien. Par contre, les preuves de leur effet bénéfique dans le traitement du choc septique sont rares, basées sur des méta-analyses et des études rétrospectives controversées. Bien que l'antibiothérapie combinée ait amélioré l'adéquation de l’antibiothérapie initiale, cela ne s'est pas concrétisé par une amélioration de la survie. Enfin, l'incidence élevée de sous-dosage en aminoglycosides plaide en faveur d’un suivi plus rigoureux lors d'essais interventionnels à venir.

Dr Bernard-Alex Gaüzère

Référence
Llitjos J, Meslin S, Bredin S et coll. : Aminoglycosides for the treatment of septic shock: a propensity-based study. Crit Care 2020; 24: 567. doi.org/10.1186/s13054-020-03284-9

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Vos réactions (1)

  • Posologie des aminosides

    Le 31 octobre 2020

    Il nous manque un consensus parmi les cliniciens : les patients graves sont à risque (ou déjà) d'insuffisance rénale, et les aminosides ne sont pas tendres pour le rein, alors on en met un peu, beaucoup, pas longtemps, en dose unique , ...bref, chacun a ses convictions et sa recette.
    En dose unique, pour un patient sans insuffisance rénale, on peut taper fort, c'est à dire 5 et 30 mg/kg de gentamicine et d'amikacine. Mais si on envisage un traitement de 3 à 5 jours, quelle dose ? Et si à J1 de l'antibiothérapie la fonction rénale s'est dégradée, est-ce aminoside-dépendant, et si oui totalement ou partiellement ? et si je ne dispose des dosages sériques qu'à J2, comment adapter les doses ?

    Vu le profil pharmacodynamique des aminosides, je suis plus en faveur d'une dose unique en thérapeutique, comme on le fait déjà en antibioprophylaxie chirurgicale, mais il nous manque des recommandations fortes, l'article de Llitjos montrant bien nos insuffisances pharmacologiques, sans parler de l'(in)efficacité antibiotique.

    Dr F Chassaing

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