Bientôt un inhibiteur oral de la PCSK9

Les inhibiteurs de la PCSK9* -dont deux (alirocumab [Praluent ®] et évolocumab [Repatha ®]) sont autorisés en France depuis 2018- ne sont administrables que par injection.

Un nouveau pas semble en voie d’être franchi avec la mise au point d’un inhibiteur de la PCSK9 actif per os.

MK-0616 est un peptide macrocyclique inhibiteur oral de la PCSK9 ; il est actuellement en développement (phase 2b) pour le traitement de l’hypercholestérolémie.

Cette étude randomisée, multicentrique, menée en double-aveugle et contrôlée vs placebo avait pour but d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du MK-0616 chez des patients hypercholestérolémiques.

L’étude a inclus 381 participants adultes (âge moyen : 62 ans ; femmes : 49 %) qui se situaient dans un large éventail de risque cardiovasculaire. Ils ont été assignés, par randomisation 1 :1 :1 :1 :1, soit à une des 4 différentes doses de MK-0616 (6, 12, 18, 30 mg/jour) soit à un placebo.

Les critères principaux sont les suivants : pourcentage de modification du taux de LDL-C (Low density lipoprotein- cholesterol) à la 8e semaine par rapport au taux basal ; proportion de patients qui ont présenté un événement adverse ; taux des arrêts de traitement liés à un événement indésirable.

La survenue d’éventuels événements adverses a continué d’être détectée 8 semaines après la fin de la période de traitement. Finalement, 380 des 381 participants ont été traités.

Réduction significative du taux de LDL-Cholestérol en 8 semaines

Comparé au placebo, le MK-0616 à ses 4 posologies, a significativement (p < 0,001) diminué le taux du LDL-C à la 8e semaine par rapport à l’état basal (différences du pourcentage moyen de cette diminution selon les posologies croissantes de MK-0616 : -41,2 % (6 mg), -55,7 % (12 mg), -59,1 % (18 mg), -60,9 % (30 mg).

Le taux des événements adverses était semblable aux 4 posologies de MK-0616 (il allait de 39,% à 43,4%) et il était comparable à celui observé sous placebo (44,0 %). Le nombre des patients qui ont dû interrompre leur traitement était ≤ 2 dans chaque groupe thérapeutique.

En conclusion, chez les patients hypercholestérolémiques, comparé au placebo, le MK-0616 administré par voie orale, entraîne en 8 semaines, une réduction significative et dose dépendante du taux du LDL-C qui atteint jusqu’à 60,9 % par rapport à l’état basal ; le médicament a été bien toléré, lors des 8 semaines de traitement et lors des 8 semaines supplémentaires d’observation qui ont suivi l’arrêt du traitement.

Pour mémoire : * Les anti-PCSK9 constituent une classe d’hypolipémiants utilisés dans le traitement de l'hypercholestérolémie. Ce sont des anticorps monoclonaux qui inhibent la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), enzyme qui participe au métabolisme du cholestérol.

Dr Robert Haïat

Références
Ballantyne CM et coll. : Efficacy and safety of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616: a phase 2b randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol 2023 ; publication avancée en ligne le 6 mars.
doi.org/10.1016/j.jacc.2023.02.018

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