Cancer prostatique métastatique sensible à la castration : un gain de survie grâce à l’apalutamide

Le traitement initial du cancer prostatique métastatique repose principalement sur la déprivation androgénique par castration médicale ou chirurgicale. Plusieurs essais randomisés de phase 3, publiés au cours de ces dernières années ont montré que l’efficacité de cette dernière en termes de survie pouvait être renforcée par l’administration concomitante d’acétate d’abiratérone (+corticothérapie) ou de docétaxel. Le bénéfice de cette stratégie est particulièrement évident en cas de métastases en nombre élevé ou à haut risque, à un stade où la tumeur prostatique est encore sensible à la castration. Cependant, l’âge physiologique, les comorbidités, l’état général, l’extension de la maladie mais aussi les préférences pour tel ou tel médicament sont autant de facteurs qui peuvent interférer avec la décision d’entreprendre une chimiothérapie comportant notamment du docétaxel. L’inhibition directe des récepteurs androgéniques en plus de la castration pourrait aboutir à un blocage plus complet des voies de signalisation de  ces hormones sexuelles et, ainsi, améliorer le pronostic vital.

L’apalutamide pourrait trouver ici une indication. Cet anti-androgène non stéroïdien actif per os, est capable de se lier directement aux sites de liaison des récepteurs androgéniques, de prévenir ainsi la translocation androgènes/récepteurs et la liaison à l’ADN, et finalement la transcription. Ce médicament a reçu son agrément aux Etats-Unis comme en Europe dans le traitement du cancer prostatique non métastatique mais résistant à la castration. L’essai contrôlé de phase 3, mené à double insu contre placebo et intitulé TITAN (Targeted Investigational Treatment Analysis of Novel Anti-androgen) a été réalisé dans le but d’évaluer l’intérêt de ce médicament en cas de cancer prostatique métastatique, sensible à la castration.

Différence significative lors de l’analyse intermédiaire

Au total, 525 patients (âge médian = 68 ans) dans cette situation ont été répartis en 2 groupes : apalutamide (240 mg/ jour) ou placebo, en plus de la castration pharmacologique ou chirurgicale. Les traitements locaux antérieurs ou l’exposition antérieure au docétaxel n’ont pas été considérés comme des critères d’exclusion. Les principaux critères de jugement ont été au nombre de deux : la survie sans progression radiographique des métastases et la survie globale. 

Plus d’un patient sur six (16,4 %) avait bénéficié d’une prostatectomie radicale ou d’une radiothérapie en raison d’une lésion limitée. Dans 10,7 % des cas, un traitement par le docétaxel avait été effectué. La maladie était considérée comme franchement étendue chez 62,7 % des participants, versus peu étendue chez les autres patients.

La première analyse intermédiaire effectuée au terme de 22,7 mois (valeur médiane) de suivi a révélé une différence intergroupe significative quant aux deux critères de jugement précédemment évoqués : (1) taux de survie sans progression radiographique : 68,2 % dans le groupe apalutamide versus 47,5 % dans le groupe placebo, soit un hazard ratio (HR) de 0,48 (intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,39 à 0,60 ; p<0,001) ; (2) taux de survie globale à 24 mois, respectivement 82,4 % versus 73,5 %, ce qui conduit à un HR de 0,67 (IC 95 %, 0,51 à 0,89 ; p = 0,005). La fréquence des évènements indésirables sérieux (grade 3 ou 4) s’est avérée voisine dans les 2 groupes, soit 42,2 % versus 40,8 %, mais celle des rashs cutanés a été plus élevée sous apalutamide.

Cet essai randomisé de phase 3, mené à double insu contre placebo, plaide en faveur de l’efficacité de l’apalutamide en termes de survie chez les patients atteints d’un cancer prostatique métastatique, sensible à la castration. Par ailleurs, l’acceptabilité clinique et biologique semble favorable au point que cette stratégie constitue un espoir thérapeutique réel.

Dr Peter Stratford

Référence
Chi KN et coll. : Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019 ; 381 : 13-24.

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Vos réactions (3)

  • Cancer prostatique métastatique sensible à la castration

    Le 14 juillet 2019

    Cancer prostatique métastatique sensible à la castration : un gain de survie grâce à l’apalutamide ? De trois mois ? A quel prix ?
    Je cite le début de ce texte optimiste : “Le traitement initial du cancer prostatique métastatique repose principalement sur la déprivation androgénique par castration médicale ou chirurgicale.”
    La castration chirurgicale ou orchidectomie n’existe plus depuis que son inventeur l’a abandonnée en 1945 en des termes que j’ai rappelés. “La castration aboutit à la perte de contrôle des androgènes”.
    De 1945 à 1986, 40 ans durant, le traitement du cancer prostatique n’était ni initial, ni secondaire à un échappement hormonal. Ce n'était pas une castration par les analogues qui n’existaient pas encore. C’était une hormonothérapie unique ne nécessitant des reprises que lors des traitements intermittents.
    Ces derniers pouvaient être des arrêts intempestifs aux yeux des urologues. En fait ils étaient, soit voulus et adoptés en cachette par les patients. Et parfois organisés par les médecins généralistes.
    Reprenons la lecture de ce texte. Au lieu de rappeler que le NOBEL de médecine Charles HUGGINS avait abandonné la castration chirurgicale en 1945 au profit des œstrogènes à doses massives, les auteurs oublieux du passé et des survies de 25 ans des cancers métastasés ainsi traités affirment que : “Plusieurs essais randomisés de phase 3, publiés au cours de ces dernières années ont montré que l’efficacité de cette dernière en termes de survie pouvait être renforcée par l’administration concomitante d’acétate d’abiratérone (+corticothérapie) ou de docétaxel.
    Alors que de 1952 à 2000, les principaux œstrogènes prescrits en France (ethinyl oestradiol, diethylstilboestrol, fosfestrol ou ST52 LUCIEN en 1981 en perfusions à une haute personnalité) étaient bon marché, un franc. Ils ont été retirés dès que les analogues de LHRH ont été commercialisés.
    A quel prix étaient vendus les premiers analogues de LHRH ? 2000 francs. Comptez le gain.

    Docteur JEAN DOREMIEUX Urologue en retraite

  • Stratégie du laboratoire

    Le 24 juillet 2019

    Une fois de plus le problème est masqué par la stratégie du laboratoire : chaque bras en échec de traitement est traité par chimiothérapie, c'est a dire que le groupe "placébo" (comme le groupe traité par apalutamide) passe directement de la remonté du PSA au Docétaxel ou autre.
    Ce qui aurait eu une valeur est de donner à tous de l'apalutamide en ouvert à la remonté du PSA : bien sûr dans le groupe traité cela n'aurait eu aucun effet, et on serait vite passé à la chimiothérapie (ce qui pouvait créer, il est vrai, une certaine "atténuation" du double aveugle).
    On aurait alors su si il y avait une différence de pronostic en donnant de l'apalutamide d'emblée ou seulement à "l'échappement hormonal", comme on le fait déjà avec l'enzalutamide ou l'abiraterone.
    C'est la question cruciale, du fait des effets secondaires et du coût (sur ce dernier point l'objectif du laboratoire est opposé).

    Dr Jean-Paul Boiteux

  • Coup de phare sur le passé pour éclairer le présent

    Le 30 juillet 2019

    Autrefois le cancer de la prostate n’avait qu’un double traitement hormonal. Soit la castration, soit les œstrogènes. Et ceci, en 1941, en même temps, grâce à C. Huggins.

    L’incertitude n’existait pas.

    Or la castration chirurgicale ou orchidectomie n’existe plus depuis que son inventeur l’a abandonnée en 1945 dans des termes que j’ai souvent rappelés. “La castration aboutit à la perte de contrôle des androgènes”.

    Termes assez obscurs, il faut le reconnaître. Mais qui s’éclairent de nos jours.

    De 1945 à 1986, 40 ans, suite à cet abandon de la castration chirurgicale par son inventeur le traitement du cancer prostatique n’était plus jamais secondaire à un échappement hormonal. Pourquoi ?

    C’est qu’il n’y avait tout simplement plus ou presque plus de castration, donc plus de cancer échappant à la castration, donc plus de CRPC.

    La castration, ses inventeurs ne le savaient pas encore, privait la prostate de ses équilibres hormonaux : deux facteurs antagonistes, l’un favorisant la croissance, la DHT issue des réductases, l’autre régulateur et destructeur des tumeurs naissantes, peut-être estradiol issue, elle, des aromatases.

    Tandis que le facteur régulateur n’existait plus après la castration chirurgicale, un facteur androgène permettant la croissance apparaissait alors et pire il venait sous la forme d’un suppléant indestructible.

    Cette situation repérée dès 1942 et dès le 100-ème jour post-castration par C. Huggins, grâce aux dosages des phosphatases prostatiques, a été nommée, par lui, cancer hormono-indépendant dès 1945.

    De 1952 à 1992 durant 40 ans nous ainsi avons vécu – moi y compris- avec les œstrogènes.

    Arrivent en 1986 les analogues. Ce n’est pas une hormonothérapie supplétive. C’est tout simplement une castration chimique très différente de celle des œstrogènes.

    Les analogues bloquent les récepteurs hypophysaires. Les œstrogènes régulent les structures hypothalamiques. Avec eux pas de bouffées de chaleur.

    Dans les années 80-90 dans un premier temps le PSA tombé au nadir sous analogues au moins deux à trois ans. Dans un second temps le PSA reprend son ascension.

    Ce changement dans les courbes de PSA a été nommé échappement hormonal en 1995 à Rennes (SFU) au lieu de cancer hormono indépendant.

    Les américains eux ont adopté le vocable de CRPC. Ce terme ne convient pas. En effet le cancer toujours au départ hormonosensible a réagi deux à trois ans de façon favorable à la castration.

    C’est un effet iatrogène de la castration qui fait apparaître un nouveau cancer qui n’existait pas lorsque le régulateur œstrogénique était encore en place.

    Dr Jean Doremieux, urologue en retraite

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