Ce que l’on peut attendre du dépistage néonatal des déficits immunitaires combinés sévères

Le dépistage néonatal des Déficits Immunitaires Combinés Sévères [DICS] est « dans les tuyaux » en France (cf. l’étude pilote DEPISTREC). Les DICS remplissent en effet les conditions d’un dépistage néonatal : une période asymptomatique, un décès avant 1 an dû aux infections, des traitements efficaces, une survie plus fréquente s’ils sont administrés avant 3,5 mois, et un test acceptable par la population.

Le test nécessite deux à trois gouttes de sang séché, sur papier buvard. Il quantifie les TRECs (T-cell receptor excision circles) par PCR quantitative en temps réel. Pour mémoire, les TRECs sont des séquences d’ADN excisées lors des réarrangements du gène du récepteur des lymphocytes T dans le thymus ; dans le sang, ils ne se trouvent que dans les lymphocytes T matures naïfs, c.-à-d. ceux qui sont sortis du thymus.

L’expérience de la Californie

L’expérience de la Californie (USA) dans le dépistage néonatal généralisé des DICS remonte à 2010.

L’organisation du dépistage a évolué. Actuellement, les papiers buvards sont reçus et traités dans des centres de dépistage régionaux, le seuil d’alarme des TRECs étant mis à 18 copies/mm³. Des valeurs nulles ou basses (0-3 copies/mm³) ou intermédiaires (4-18 copies/mm³) conduisent à analyser les sous-populations de lymphocytes sur sang liquide, en cytométrie de flux, dans un seul laboratoire - après contrôle des résultats intermédiaires pour les nouveau-nés en soins intensifs -. Les nouveau-nés suspects de DICS parce qu’ils ont < 300 lymphocytes T/mm³ ou < 2 % de lymphocytes T CD4 naïfs, sont pris en charge immédiatement dans deux services spécialisés ; ceux qui ont des lymphocytes T < 1 500/mm³ avec des cellules naïves sont explorés dans des services d’immunologie.

En 6 ans et demi, de 2010 à 2017, 3,25 millions de nouveau-nés ont été dépistés ; 562 dépistages se sont avérés « positifs » (TRECs < 18 copies/mm³). Au final, 213 enfants (38 % des dépistages positifs) avaient moins de 1 500 lymphocytes T/mm³, soit une lymphophénie T pour 13 500 naissances. Parmi ces lymphopénies T il y avait 50 DICS, dont 38 avec des TRECs indétectables ou bas, soit un DICS pour 65 000 naissances. Dix DICS (20 %) avaient des antécédents familiaux, mais ils étaient ignorés dans 8 cas à la naissance. Dans 90 % des cas (45/50) une mutation d’un gène connu a été identifiée : IL2RG (14 DICS liés à l’X), ADA (9 déficits en adénosine désaminase), RAG1 et RAG2 (14 observations, dont 3 syndromes d’Omenn), etc. Les patients avec DICS résidant aux USA (49/50) ont bénéficié d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques, d’une enzymothérapie substitutive (ADA), ou d’une thérapie génique. Le dépistage a produit de nombreux faux positifs, notamment chez les nouveau-nés hospitalisés dans une unité de soins intensifs, mais sa sensibilité atteint 100 %. Il n’y a eu que deux faux négatifs en 6,5 ans : une mutation hypomorphique de IL2RG, entraînant un DICS atténué diagnostiqué à 7 mois, et une mutation de ADA, entraînant un déficit partiel en ADA diagnostiqué à 23 mois, qui ne remettent pas en question le seuil d’alarme du test.

Le dépistage n’a eu que des effets positifs sur la santé

Les DICS dépistés ont été diagnostiqués précocement, alors que la plupart étaient asymptomatiques (46/49), ce qui a accru les chances de réussite des traitements. Pour les cinq derniers DICS sans antécédents familiaux, la cytométrie de flux a été effectuée à l’âge médian de 8 jours.

Avec un recul de 1 à 8 ans le taux de survie des enfants dépistés s’élève à 94 % (46/49). Les 3 décès sont dus à une infection à CMV, une maladie veino-occlusive du foie post-greffe, ou l’association des deux complications. Trente et un enfants présentent une reconstitution immunologique complète et ne reçoivent plus de perfusions IV d’IgG, le taux final attendu étant de 75 %.

Enfin, le dépistage a fait découvrir 163 lymphopénies T autres que des DICS : 72 syndromes malformatifs avec déficit immunitaire (Di George, trisomie 21, CHARGE, ataxie-télangiectasie), 25 pathologies anténatales (malformations, anasarque fœtoplacentaire, traitement immunosuppresseur pendant la grossesse…), 33 lymphopénies T transitoires chez des grands prématurés, et 33 cas idiopathiques. La reconnaissance de ces lymphopénies T a eu comme conséquence la suspension des premiers vaccins à virus vivants atténués (rotavirus, varicelle) et du BCG.

Bien qu’il ne discute pas les faux-positifs, cet article donne une bonne idée de ce qu’on peut attendre du dépistage néonatal généralisé des DICS. En France, d’après sa feuille de route, la HAS doit rédiger une recommandation sur ce dépistage d’ici la fin de l’année 2019.

Dr Jean-Marc Retbi

Référence
Amatuni GS et coll. : Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia in California, 2010-2017. Pediatrics 2019 : 143(2) : e20182300

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