COVID-19 : la piste des traitements immunosuppresseurs contre l’orage cytokinique

En date du 12 mars 2020, la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) avait été diagnostiquée chez 125 048 terriens, entraînant une létalité d'environ 3,7 %, versus moins de 1 % lors de la grippe saisonnière. L'accent est actuellement mis sur le développement de nouveaux traitements, notamment antiviraux et vaccins. Or, des éléments de plus en plus concordants suggèrent qu'un sous-groupe de patients atteints d’infection grave à COVID-19 pourrait présenter un orage cytokinique, c’est-à-dire une réaction immunitaire potentiellement fatale consistant en une rétroaction entre les cytokines et leucocytes, avec des niveaux élevés des différentes cytokines.

Le SDRA mais aussi la lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire

D’où l’intérêt d’identifier, voire de traiter l'hyper-inflammation à l'aide de thérapies existantes et approuvées dont le profil de sécurité est garanti, afin de réduire la mortalité. La prise en charge actuelle de l’infection à COVID-19 est purement symptomatique et l'insuffisance respiratoire due au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) constitue la principale cause de mortalité. La lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire (sHLH) est un syndrome hyper-inflammatoire méconnu, caractérisé par une hypercytokinémie fulminante et fatale avec défaillance multiviscérale.

Chez l'adulte, la sHLH est le plus souvent déclenchée par des infections virales et se rencontre dans 3,7 à 4,3 % des sepsis. Les caractéristiques essentielles en sont : fièvre constante, cytopénie et hyperferritinémie ; l'atteinte pulmonaire (y compris le SDRA) survient chez environ 50 % des patients. Un profil de cytokines ressemblant à la sHLH est associé à la gravité de la maladie due au COVID-19, caractérisé par une augmentation de l'interleukine (IL)-2, IL-7, du facteur de stimulation des granulocytes, de la protéine 10 inductible par l'interféron-γ, de la protéine 1 chimio-attractive des monocytes, de la protéine inflammatoire des macrophages 1-α, et du facteur de nécrose tumorale-α.

Augmentation de la ferritinémie et de l’IL-6, prédictifs de la mortalité

Les facteurs prédictifs de mortalité découlant d'une récente étude rétrospective et multicentrique portant sur 150 cas confirmés de COVID-19 à Wuhan (Chine), comprenaient un taux élevé de ferritine (moyenne de 1297,6 ng/mL chez les patients décédés versus 614,0 ng/mL chez les survivants ; p < 0,001) et d'IL-6 (p < 0,0001), ce qui suggère que la mortalité pourrait être due à une hyper-inflammation d'origine virale. Comme lors des pandémies précédentes (SARS et MERS-Cov), les corticostéroïdes ne sont pas recommandés en routine et pourraient aggraver les lésions pulmonaires associées à la COVID-19.

Essai contrôlé randomisé multicentrique du tocilizumab

Toutefois, en cas d'hyperinflammation, l'immunosuppression pourrait s’avérer bénéfique. La ré-analyse des données d'un essai contrôlé randomisé de phase 3 sur le blocage de l'IL-1 (anakinra) lors du sepsis a montré un bénéfice significatif en termes de survie chez les patients présentant une hyper-inflammation, sans augmentation des effets indésirables. Un essai contrôlé randomisé multicentrique du tocilizumab (blocage des récepteurs IL-6, autorisé dans les syndromes de libération de cytokines) a été approuvé en Chine chez des patients souffrant de pneumonie à SARS-CoV2 et d'une élévation du taux d'IL-6 (ChiCTR2000029765). L'inhibition de la Janus kinase (JAK) pourrait affecter à la fois l'inflammation et l'entrée cellulaire du virus dans la COVID-19.

Dépister simplement l'hyperinflammation et réfléchir à un traitement immunosuppresseur

Et les auteurs de suggérer que tous les patients atteints de COVID-19 graves doivent être soumis à un dépistage de l'hyper-inflammation basé sur quelques paramètres biologiques (par exemple, hyperferritinémie, thrombopénie, vitesse de sédimentation des érythrocytes) et le HScore* afin d’identifier le sous-groupe de patients chez lesquels l'immunosuppression pourrait réduire la mortalité.

Les options thérapeutiques comprennent les stéroïdes, les immunoglobulines intraveineuses, le blocage sélectif des cytokines (par exemple, l'anakinra ou le tocilizumab) et l'inhibition des JAK.

*Calculateur du HScore calculator : http://saintantoine.aphp.fr/score

Score tiré de la publication « Development and validation of a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome (HScore) ». L Fardet, L Galicier, O Lambotte et col. Arthritis & Rheumatology. 2014

Dr Bernard-Alex Gaüzère

Référence
Mehta P, McAuleyD.F., BrownM. and al. on behalf of the HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet, 2020; publication avancée en ligne le 13 mars. doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

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Vos réactions (7)

  • Encore une piste intéressante...

    Le 19 mars 2020

    Félicitons nous d'apprendre que des molécules connues pourraient être actives, tout comme peut être le Plaquenil.
    Souhaitons que tous ces essais chinois soient pris en considération au plus vite, sans réserve, lorsque la communauté scientifique et notamment virologique atteste du sérieux des équipes chinoises dans ce domaine, de leur modernité.

    Dr Catherine Champion

  • Interessant

    Le 19 mars 2020

    Article très interessant. Pédagogique et clair. Conclusion logique.

    Dr A-R Hijazi

  • Hypothèse pour des formes présentant des risques respiratoires

    Le 19 mars 2020

    Serait-il possible d'envisager un traitement par des inhibiteurs d'interleukine (Kineret 100mg ou Roactemra 162 mg) sous contrôle de la ferritine et NF avec une association d'antibiothérapie pour éviter les effets infectieux secondaires ?

    Dr Jacques Frey

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