Découverte d’un variant génique peut-être protecteur contre la maladie d’Alzheimer

La forme sporadique de la maladie d’Alzheimer (MA) qui représente plus de 99 % des cas affecte principalement les sujets âgés de plus de 65 ans. La forme familiale qui est purement d’origine génétique se manifeste cliniquement en règle avant l’âge de 60 ans. Il s’agit d’une maladie autosomique dominante très rare (moins de 1 % des cas) d’évolution précoce et en général sévère.

Les mutations identifiées portent sur le gène du précurseur du peptide amyloïde (APP) et sur les gènes PS1 et PS2 codant pour les enzymes nécessaires à la production de ce peptide Aβ. Les porteurs de ces mutations transmettent la maladie de génération en génération au point que des familles entières peuvent être touchées.

Ces mutations activent précocement la cascade amyloïde et favorisent les dépôts de peptides amyloïdes au niveau du cortex entorhinal et plus globalement du cortex associatif postérieur. La preuve de ce mécanisme causal a de fait été apportée par l’étude des formes familiales de cette maladie neurodégénérative. Il existe cependant des variants géniques d’une extrême rareté qui protègeraient des troubles cognitifs précoces chez les porteurs des mutations précédemment évoquées, au point que la démence tarderait à s’exprimer.

Il avait échappé à son destin grâce à un variant sur le gène RELN-COLBOS

Un nouveau variant protecteur vient à cet égard d’être découvert par une équipe du MIT (Massachussetts Institute of Technology). C’est un cas clinique qui a attiré l’attention celui d’un homme âgé de 70 ans, porteur d’un variant génique exposant à une forme précoce de la MA et correspondant à la mutation dite Paisa (Presenilin-1 E280A) transmise sur le mode autosomique dominant. Les porteurs de cette dernière font partie d’une famille qui retient toute l’attention des spécialistes des formes génétiques de la MA et bénéficie à cet égard d’un suivi attentif depuis une trentaine d’années.

Or, dans le cas clinique qui nous intéresse, alors que le patient était porteur de la mutation fatidique Paisa, il s’avère qu’il avait pu atteindre l’âge de 67 ans sans déficit cognitif significatif, une démence légère ne survenant que cinq années plus tard et précédant le décès de deux années. Une évolution clinique au ralenti qui a suscité la plus grande attention, compte tenu de sa divergence par rapport à celle des autres membres de cette grande famille élargie qui compte désormais plus de 6 000 membres depuis qu’elle est suivie. Autant de participants à l’étude dite COLBOS (Colombia-Boston) study qui bénéficient d’un suivi attentif basé sur la neuro-imagerie, les biomarqueurs et les analyses génétiques.

RELN-COLBOS versus  APOECh : des similitudes 

Ces analyses génétiques, dans le cas du patient, ont permis d’identifier un nouveau variant concernant le gène RELN-COLBOS codant pour un ligand (la rééline) qui se lie aux récepteurs VLDLr et APOEr2. Ce variant est distinct d’un autre gène protecteur dit APOE3 Christchurch (APOECh) déjà identifié dans le cadre de cette étude chez une patiente homozygote qui avait, elle aussi, développé tardivement les troubles cognitifs de la MA.  Ce gène, pour sa part, code pour un ligand protéique qui n’est autre que l’apolipoprotéine E3.

Ces deux protéines sont certes cousines, mais elles entrent en compétition pour se lier aux mêmes récepteurs cellulaires, en l’occurrence VLDLr et APOEr2. Un carrefour critique, d’autant que les mutations du gène RELN sont impliquées de loin ou de près dans diverses affections neuropsychiatriques telles l’autisme, la schizophrénie, les troubles bipolaires ou encore l’épilepsie.

Dans ces maladies, la protéine serait cependant moins fonctionnelle, alors qu’au cours de la MA, la mutation serait à l’origine d’un gain de fonction de la rééline capable in fine de diminuer la phosphorylation de la protéine tau, elle aussi largement impliquée dans la pathogénie de cette maladie neurodégénérative.

La neuro-imagerie s’en mêle

De fait, dans le cas clinique rapporté, les techniques de neuro-imagerie basées sur les marqueurs radioactifs émetteurs de positons et réalisées à l’âge de 73 ans (alors que la démence débutait) ont révélé que la charge en protéine bêta-amyloïde était globalement très élevée au sein du cortex associatif postérieur, au même titre que celle de la protéine tau.

Toutefois, la charge de cette dernière est apparue relativement minime au sein du cortex entorhinal alors qu’il s’agit d’une région cérébrale particulièrement touchée dès les premiers stades cliniques de la MA. Des découvertes qui ne sont pas sans rappeler l’observation de la patiente porteuse de la mutation du gène APOECh en termes de neuro-imagerie. Par ailleurs, dans un modèle de souris transgénique, il s’est avéré que le variant RELN-COLBOS était à même de diminuer la phosphorylation de la protéine tau humaine, plus précisément au sein de l’hippocampe et de la medulla oblongata.

De là en à faire une cible thérapeutique potentielle pour les innovations à venir dans la prise en charge de la MA, il y a un pas que ce cas clinique incite à franchir en passant, par exemple, par la manipulation des gènes impliqués dans sa pathogénie, les formes monogéniques étant cependant exceptionnelles. Les thérapies prévenant l’accumulation des plaques amyloïdes ou de la protéine tau ont le vent en poupe dans les formes classiques de la MA, celles qui frappent le sujet âgé, mais leur efficacité clinique reste encore bien difficile à affirmer. Cibler le cortex entorhinal au travers de la voie de signalisation de la rééline est une autre histoire qui reste à écrire… mais la piste est intéressante à explorer.

Dr Philippe Tellier

Référence
Lopera F et coll. Resilience to autosomal dominant Alzheimer's disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man Nat Med., 2023 ; publication avancée en ligne le 15 mai. doi: 10.1038/s41591-023-02318-3.

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