Des médicaments pour diminuer le risque de cancer du sein

Le cancer du sein est, après les tumeurs malignes cutanées, le cancer le plus fréquent chez les femmes aux USA, avec 266 120 nouveaux cas en 2018 et la 2e cause de mortalité spécifique, représentant 14 % des décès par cancer féminin. L’âge médian, au moment du diagnostic, se situe à 62 ans. Le taux de survie moyen à 5 ans est globalement de 89,7 %, allant de 98,7 % pour les formes localisées à 27 % dans les formes métastatiques. On estime qu’une femme sur huit développera, à un moment de sa vie, un cancer mammaire. Les Afro-américaines sont plus à risque de décéder de tumeur maligne du sein, le taux de mortalité dans cette population s’établissant à 28,7/ 100 000 vs 20,3/100 000 chez les femmes blanches.

L’US Preventive Services Task Force (USPSTF) a, récemment, revu ses recommandations à propos des traitements médicamenteux pouvant réduire le risque de cancer du sein invasif chez les femmes à risque. Sont concernées les femmes asymptomatiques de 35 ans au moins, y compris celles porteuses de lésions bénignes découvertes lors de biopsies, telles qu’une hyperplasie canalaire atypique ou lobulaire ou encore un carcinome lobulaire in situ. Ces recommandations ne s’appliquent pas aux femmes avec un diagnostic actuel ou passé de néoplasie mammaire ou de carcinome canalaire in situ.

Des femmes à risque

Il existe, à ce jour, différents outils d’évaluation, permettant d’estimer le risque de développer un cancer du sein dans les 5 ans à venir ; ils incluent des paramètres variés tels que l’âge, la date des premières règles et du premier accouchement, une histoire familiale de cancer du sein dans la parentèle au premier degré, le nombre de biopsies mammaires antérieures, les antécédents d’hyperplasie atypique… Les plus récents peuvent inclure également la race/origine ethnique, les résultats faux positifs des mammographies pratiquées antérieurement, les affections bénignes du sein, la prise d’œstro progestatifs ou encore la densité mammaire. Ces outils permettent de cibler les femmes à risque, principalement celles dont le risque à 5 ans dépasse 3 % et chez lesquelles il est envisageable de proposer un traitement préventif si le risque d’effets secondaires médicamenteux est faible. Entrent aussi en ligne de compte des antécédents de cancer du sein plus ou moins précoce chez une parente au premier degré, la notion de cancer bilatéral, d’anomalies graves à une précédente biopsie, la notion d’une mutation pathogène des gènes de susceptibilité BRCA1/2 ou d’antécédents d’irradiation thoracique, pour une maladie de Hodgkin de l’enfance par exemple. Dans ce dernier cas, le risque cumulatif de cancer, après irradiation thoracique à l’âge de 25 ans, est estimé à 1,4 % à 35 ans mais culmine à 29 % à 55 ans. De même, les femmes porteuses de la mutation BRCA1 ont un risque cumulé à 80 ans de 72 % et celles avec BRCA2 de 69 %, en comparaison au risque vie entière, de 12 % dans la population générale. A l’inverse, les femmes de moins de 60 ans sans facteurs de risque additionnels ou celles avec un risque calculé à 5 ans réduit ne doivent pas être traitées préventivement, les effets secondaires iatrogènes dépassant alors les bénéfices potentiels.

Tamoxifène, raloxifène ou anti-aromatases, efficaces avec des effets secondaires

Au plan thérapeutique, l’USPSTF a mené une revue systématique des essais cliniques comparant tamoxifène et raloxifène à un placebo. Ces essais ont été, en règle, multicentriques, conduits dans différents pays, essentiellement aux USA, au Royaume Uni et en Europe. La plupart des participantes étaient blanches, dans une proportion, suivant les essais, de 84 à 97 %. Le tamoxifène réduit l’incidence d’un cancer du sein invasif, à un horizon de 5 ans, de 7 cas pour 1 000 femmes (intervalle de confiance à 95 % IC : 4-12) ; soit un risque ratio, RR, de 0,69 (IC : 0,59- 0,84). La réduction est même de 8 cas pour les cancers ER positif (RR : 0,58 ; IC : 0,42- 0,81). Concernant le raloxifène, l’incidence est réduite de 9 cas pour les cancers invasifs (RR à 0,69 ; IC : 0,59- 0,84) et de 8 cas pour les cancers ER positif (RR à 0,33 ; IC : 0,15- 0,73). L’étude STAR (Study of Tamoxifen with Raloxifen) a montré que le tamoxifène paraissait plus efficace au long cours. Ces 2 médicaments ont pour avantage de réduire concomitamment le risque de fractures vertébrales et non vertébrales (RR respectivement à 0,66 et 0,61) mais sont associés à un risque notable de thrombo- embolies veineuses et de symptômes vaso-moteurs. Le tamoxifène entraine, aussi, un risque accru de cancers endométriaux (RR : 2,25 ; IC : 1,17- 4,41) et de cataractes (RR : 1,22 ; IC : 1,08-1,48), notamment chez les femmes âgées.

De leur côté, les anti-aromatases réduisent de 16 cas pour 1 000 femmes l’incidence d’un cancer mammaire invasif, sur une période de 5 ans (RR : 0,45 ; IC : 0,26- 0,71), cette réduction étant de 15 pour les tumeurs ER positif (RR : 0,37 ; IC : 0,19- 0,63). Comme pour les 2 médicaments précédents, le bénéfice le plus notable est constaté chez les femmes dont le risque prédictif dépasse 3 %. Les médicaments de cette classe thérapeutique ont de nombreux effets secondaires : symptômes vaso-moteurs, gastro intestinaux et troubles musculosquelettiques mais, à l’inverse, n’augmentent pas l’incidence des thrombo-embolies, des cancers de l’endomètre ou des cataractes. Leurs effets à très long terme sont toutefois mal connus, certains essais ayant révélé une hausse des événements pathologiques cardiovasculaires. Enfin, les anti-aromatases ne réduisent pas le risque fracturaire et pourraient même l’accroître. Il faut signaler que ces 3 types de traitement sont possibles après la ménopause mais que seul le tamoxifène peut être utilisé avant la ménopause, dans cette indication de réduction du risque de cancer du sein. Dans la plupart des essais cliniques, la durée d’administration a été de 3 à 5 ans, le bénéfice du tamoxifène pouvant persister jusqu’ à 8 ans après son arrêt alors que les risques de thrombo-embolie et de cancer de l’endomètre diminuent rapidement.

De rares prescriptions chez le généraliste

En pratique quotidienne, la prescription d’un médicament visant à réduire le risque de cancer du sein est un geste peu fréquent parmi les praticiens de soins primaires. Il ne semble concerner que 10 à 30 % d’entre eux, et pour de rares prescriptions. Une méta-analyse, ayant inclus 26 études a ainsi démontré que seules 16,3 % des femmes à haut risque étaient traitées par ce type de médicaments. Dans chaque cas particulier, le médecin doit discuter avec sa patiente de ses préférences et choix personnels, analyser la balance risque/bénéfice de la mise sous traitement préventif. Des travaux ultérieurs devront mieux identifier les femmes à risque et mieux préciser les effets à long terme de ces thérapeutiques.

En conclusion, chez les femmes à haut risque de cancer mammaire, l’USPSTF, reprenant ses recommandations de 2013, conclut, avec un niveau de preuves modéré, que la prise de médicaments visant à réduire le risque de cancer apporte un bénéfice net modéré (recommandation B). Le tamoxifène a la plus grande efficacité mais confère un risque plus important de cancer de l’endomètre (chez la femme non hystérectomisée), ainsi que de thrombo-embolies veineuses et de cataractes, ces risques augmentant avec l’âge. Les anti aromatases diminuent également le risque de cancer du sein mais aucune étude comparative n’a été réalisée vs tamoxifène ou raloxifène et cette classe thérapeutique pourrait être responsable d’une aggravation, à distance, des pathologies CV. Chez les femmes sans facteurs de risque patents, l’USPSTF ne retrouve qu’un faible bénéfice, nettement contrebalancé par les effets délétères potentiels et est donc contre leur utilisation en pratique quotidienne (recommandation D).

Dr Pierre Margent

Référence
Owens DK et coll. : Medication Use to Reduce Risk of Breast Cancer. USPSTF recommandation Statement. JAMA. 2019 ; 322(9) ; 857-867.

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Vos réactions (2)

  • Social jetlag etcancer du sein

    Le 29 septembre 2019

    Le Pr Léger (AP-HP, Paris) et le Dr Gronfier (Inserm, Bron) ont coordonné depuis trois ans un groupe d’experts pour la réalisation d’un consensus SFRMS « Chronobiologie et Sommeil ». Ils y rappellent l'incidence probable du SJL (social jetlag) sur le cancer du sein. Pour l'homme, le SJL correspond non seulement au travail posté à horaires variables, mais aussi à la pratique des trop longues grasses matinées le week-end. Au récent congrès de Lyon, voyez par exemple la publication SC12 (de Villejuif) : « Chronic Jet Lag increases the dissemination and metastatic potential of mammary cancer cells through an increase of immune tolerance and chemoattract » Lien pour les résumés (en anglais) : https://www.ebrs2019.com/wp-content/uploads/2019/08/Abstracts-book.pdf

    http://www.sfrms-sommeil.org/articles-a-la-une/consensus-chronobiologie-publication/

    JP Moreau Biologiste en retraite

  • Sans oublier la metformine...

    Le 01 octobre 2019

    ...et quelques autres propositions moins bien documentées.

    Dr Pierre Rimbaud

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