Diabète de type 2 : un traitement du foie gras ?

Le traitement de première intention de la NASH (stéato-hépatite non alcoolique) n’est pas encore optimisé à l'exception discutée de la vitamine E et de la pioglitazone (indisponible en France), tandis que la recherche préclinique teste de nombreux médicaments. Un diabète de type 2 (DT2) a été identifié chez 23 % des patients atteints de stéatose hépatique et chez 47 % des patients avec NASH. La prise en charge du DT2 s’est, par ailleurs, modifiée depuis les 5 dernières années : l’insuline, souvent reléguée au 3e rang, est associée à une prise de poids délétère pour le foie. En revanche, l'utilisation séquentielle ou complémentaire d’un analogue du Glucagon-Like Peptide (GLP-1), des inhibiteurs de la DPP4 (gliptines), est associée à une perte de poids bénéfique et une diminution de l'appétit. Les résultats des premières études cliniques sur ces molécules sont cependant discordants sur l’adiposité hépatique ou l’amélioration de la NASH.

D’où l’intérêt de ce nouveau travail dans lequel 75 patients porteurs d’une stéatopathie hépatique et d’un DT2, avec un contrôle glycémique insuffisant par la metformine, ont été randomisés pour recevoir, en complément (add on), du liraglutide (analogue du GLP-1), de la sitagliptine (inhibiteur de la DPP-4) ou de l'insuline glargine. Le critère d'évaluation principal était le taux de lipides intrahépatiques (quantifié par IRM-CSE, calibrée pour mesurer la fraction de graisses en densité de proton) au début du traitement en « add on » et à la 26e semaine. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient les modifications de l'adiposité abdominale (tissu adipeux sous-cutané et viscéral), de l'hémoglobine glyquée et du poids corporel. Il en ressort que l’adiposité hépatique et viscérale, ainsi que le poids ont significativement diminué sous liraglutide et sitagliptine avec une dose inchangée de metformine. Aucune modification significative de ces 3 paramètres n'a été observée avec l'insuline glargine. L’adiposité sous cutanée a diminué de manière significative dans le groupe liraglutide, mais pas dans les groupes sitagliptine et insuline glargine.

Mise en perspective

Dans un autre travail, la comparaison de paires de biopsies hépatiques avait montré, chez 40 patients l’amélioration des scores d’activité de la NASH sous 100 mg de sitagliptine à un an. Une petite étude contrôlée contre placebo n’avait pas confirmé cet effet bénéfique chez 12 patients porteurs d’une NASH, tandis que le liraglutide s’était révélé efficace dans l’essai LEAN comportant un total de 52 patients suivis durant 48 semaines.

Il s’agit ici d’une étude ouverte sans bras contrôle, sans aucun résultat biologique hépatique et, a fortiori, sans élastométrie ni évaluation histologique permettant de bien différencier la simple stéatose d’une NASH. Cet essai clinique apporte néanmoins de précieux renseignements pour traiter les patients diabétiques porteurs d’une stéatopathie en induisant une perte pondérale qui peut, en elle-même, être très bénéfique pour le foie. Les effets secondaires digestifs des agonistes GLP-1 restent modérés et s’améliorent dans le temps tandis que les DPP4 sont très bien tolérés.

La stéatopathie est améliorée par la metformine+ liraglutide ou sitagliptine

En conclusion, chez les patients DT2 porteurs d’une surcharge graisseuse hépatique et insuffisamment traités par la metformine, le liraglutide et la sitagliptine entraînent une réduction du poids, du contenu lipidique intra-hépatique et de l’adiposité viscérale, tout en améliorant le contrôle glycémique. L’adjonction d’insuline glargine est efficace sur l’équilibre diabétique, mais n’améliore pas le foie gras. La gestion optimale du diabète et de la stéatopathie métabolique doit maintenant dépasser les modifications optimistes souhaitées du poids et du comportement : il est important d’adjoindre un nouveau traitement antidiabétique ciblé capable de réduire l’évolution d’une NASH sous jacente vers la cirrhose (1/5 patients) et vers le cancer du foie.

Dr Sylvain Beorchia

Référence
Yan J et coll.: Liraglutide, Sitagliptin, and Insulin Glargine Added to Metformin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology. 2019 Jun ; 69(6): 2414-2426.

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