Hydroxychloroquine avec ou sans azithromycine dans la Covid 19 : le chant du cygne ?

L'hydroxychloroquine (HQ) ou la chloroquine (CQ), avec ou sans azithromycine (AZTH), ont fait l'objet d'une large promotion pour traiter la Covid-19 à la suite de l’observation d’effets antiviraux in vitro. JIM.fr s’est attaché à suivre pas à pas les divers avatars de ce débat franco-français - Paris contre la province voire même PSG contre l’OM - mais aussi mondial, sans cesse relancé par des prises de positions pour ou contre émanant de nombreux scientifiques, mais également de divers groupes populaires d’opinion ou de pression, sans oublier les politiciens parmi les plus en vue de la planète qui avalent de l’HQ à titre préventif ou à titre curatif avec diverses fortunes. Discours médical cacophonique, noms d’oiseaux à tous les étages, pensée et potions magiques gauloises, (trop) vaste étude totalement « bidonnée » parue dans l’une des plus prestigieuses revue médicale, un public inquiet qui ne sait plus à quel saint se vouer…

Un nouveau rebondissement

Un nouveau rebondissement dans cette telenovela (feuilletons télévisés brésiliens composés d’environ 200 épisodes d’une quarantaine de minutes qui sont diffusés tous les soirs du lundi au vendredi pendant sept à huit mois). Ce jeudi 27 août de la triste année du Rat, paraît une étude française de l’INSERM niant toute utilité au fameux traitement et lui attribuant un surcroît de mortalité.

Tentons d’y voir clair… L'objectif de cette revue systématique et de cette méta-analyse était d'évaluer si la CQ ou l'HQ, avec ou sans AZTH, diminuaient la mortalité par Covid-19 par rapport à la norme de soins. Les sources de données suivantes ont été scrutées jusqu'au 25 juillet 2020 : Pubmed, Web of Science, Embase Cochrane Library, Google Scholar et MedRxiv, afin d’identifier les études ayant poursuivi ce même objectif chez des patients âgés d’au moins 18 ans. La taille des effets (mesure quantitative de l'ampleur de l'effet : plus la taille de l'effet est importante, plus la relation entre deux variables est forte) a été mise en commun à l'aide d'un modèle à effets aléatoires. De multiples analyses de sous-groupes ont été effectuées pour évaluer la sécurité du médicament.

Aucune efficacité et une surmortalité

La recherche initiale a retrouvé 839 articles, dont 29 répondaient aux critères d'inclusion. Toutes les études, sauf une, ont été menées sur des patients hospitalisés (donc plus sévèrement atteints en moyenne  que des patients ambulatoire) et ont évalué les effets de l'HQ avec ou sans AZTH. Parmi les 29 articles, 3 étaient des essais contrôlés randomisés (ECR), 1 était un essai non randomisé et 25 étaient des études observationnelles, dont 10 avec un risque critique de biais et 15 avec un risque sérieux ou modéré de biais.

Après exclusion des études présentant un risque critique de biais, la méta-analyse a inclus 11 932 participants pour le groupe HQ, 8 081 pour le groupe HQ + AZTH et 12 930 pour le groupe témoin. L'HQ n'a pas été associée de manière significative à la mortalité : le risque relatif regroupé RR = 0,83 (intervalle de confiance à 95 % IC à 95 % : 0,65-1,06, n = 17 études) pour toutes les études et RR = 1,09 (IC à 95 % : 0,97-1,24, n = 3 études) pour les ECR. La combinaison HCQ + AZTH a été associée à une augmentation de la mortalité : RR = 1,27 (IC à 95 % : 1,04-1,54, n = 7 études).

Des résultats similaires ont été objectivés avec une méta-analyse bayésienne (la statistique bayésienne se différencie de la statistique fréquentiste ou classique qui ne sait traiter que les grands échantillons. Elle est surtout utilisée lorsque l'on a que de petits échantillons. Contrairement à la statistique classique, elle n'exige pas au départ qu'on se fixe une hypothèse précise à confirmer ou infirmer, ce qui la rend utile en exploration de données).

Au moins aussi importantes que les conclusions d’une étude : les limitations

Une limitation majeure de cette étude est l'inclusion de patients à différents niveaux de gravité de la Covid-19 sans avoir pu effectuer d'analyse de sous-groupes pour la gravité car la plupart des études n'ont pas utilisé la même définition de la gravité et n’ont pas fait état des mêmes résultats biologiques et cliniques. L’hétérogénéité dans l'administration des doses d’HCQ (dosage, délais, durée...) est une autre limitante ainsi que le fait que certaines études n'ont pas rapporté la taille de l'effet ajustée lorsque la mortalité n'était pas le paramètre principal, ce qui entraîne un risque élevé de biais confondants. De plus, comme c'est généralement le cas, cette méta-analyse a été réalisée à partir de données agrégées, sans accès aux données originales des patients. La plupart des travaux inclus étaient des études observationnelles qui ne sont pas adaptées pour identifier une association causale et fournissaient une très faible qualité de preuves (données manquantes, petite taille de l'échantillon, biais de confusion, biais de classification de l'intervention et biais de sélection). Enfin, cette méta-analyse n'a pas inclus les résultats de l'essai européen DisCoVeRy et de l'essai Solidarité de l'OMS qui ne sont pas encore publiés ou communiqués.

Clap de fin ?

Indépendamment du poids que chacun voudra bien accorder aux limitations sus citées, cette méta-analyse montre clairement que l'HQ seule n'est pas efficace comme traitement des patients atteints de Covid-19 et que la combinaison HCQ + AZTH a été associée à une augmentation de la mortalité, probablement en raison des effets délétères cardiaques de chaque molécule, potentialisés par la combinaison.

Ces nouvelles données soutiennent les recommandations cliniques actuelles - telles que celles du NIH américain ou de la France - qui ne recommandent pas l'utilisation de l'HCQ seule ou en combinaison avec l'AZTH pour les patients Covid-19. Les auteurs suggèrent qu'il n'est pas nécessaire de mener d'autres études pour évaluer ces molécules, et rappellent que l'essai clinique européen DisCoVeRy ou l'essai clinique de l'OMS Solidarité internationale ont déjà interrompu les bras de traitement utilisant l'hydroxychloroquine.

Dr Bernard-Alex Gaüzère

Référence
Fiolet T, Guihur A, Rebeaud M, Mulot M, Peiffer-Smadja N, Mahamat-SalehY : Effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of COVID-19 patients:a systematic review and meta-analysis, Clinical Microbiology and Infection, https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.08.022.

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Vos réactions (30)

  • Clap de fin ? Fin de quoi ?

    Le 31 août 2020

    Au delà des limitations citées qui sont de taille en effet puisqu'on semble comparer des choses non comparables, je m'interrogerai toujours sur les études qui s'obstinent à parler d'HCQ+AZT pour des patients hospitalisés (donc graves donc à risque de complications cardiaques).

    Ce n'est pas l'indication donnée par la plupart des infectiologues qui l'utilisent.

    Je ne sais pas si c'est un "clap de fin" pour l'HCQ dans le traitement de la Covid, mais ce qui est sûr, c'est que les médecins ont été (et se sont) exposés, disqualifiés, instrumentalisés, méprisés... En témoigne cette comparaison pas très heureuse avec un match de foot... Alors, clap de fin d'une certaine médecine qui se respectait encore un peu? Clap de fin de la médecine au service des patients?

    Dr Françoise Fericelli

  • HCQ clap de fin

    Le 31 août 2020

    "Aucune efficacité et une surmortalité" tout est dit !
    Ce que d'ailleurs nous savions tous depuis des semaines...et que j'ai mis en doute début mars mais que notre savant de Marseille va continuer ad nauseam (et ad vitam aeternam) à nier (on connaît le gus !...).

    Pharmaco chimiste de formation, j'ai en effet écrit début mars à l'impétrant pour lui signifier - arguments à l'appui bien entendu ! - que les quinoléines n'avaient aucune chance d'égratigner notre méchant virus...le quidam n'a évidement pas daigné me répondre, son disciple de Garches jurant que Raoult détenait LA vérité scientifique (donc infuse)...

    Et pour quelle raison ? Tout simplement parce que notre savant avait carrément pompé (sans s'en vanter) une publi chinoise de février (cf. lien en infra) qui envisageait cette hypothèse et qui n'a bien entendu jamais pu être vérifiée...ce qui entre nous aurait été extrêmement étonnant lorsque l'on connaît d'une part la structure moléculaire des quinoléines et d'autre part la rugosité extraordinaire des enveloppes des coronavirus....lesquels se moquent royalement de ce type de molécules.

    https://www.biosciencetrends.com/downloadpdf/1883

    Dr ACR

  • L'association HCQ+azithromycine doit être réservée aux formes sans signes de gravité

    Le 31 août 2020

    L'article est intéressant et bien résumé par le Dr Bernard-Alex Gaüzère. Il est évident que le lecteur peut tirer comme conclusion que le protocole du Pr Raoult est totalement inefficace.

    Je rappelle que selon le Pr Raoult, pour être efficace l'association HCQ+azithromycine, doit être réservée aux formes sans signes de gravité obligeant l'hospitalisation, donc hors hospitalisation.

    Il aurait fallu ajouter dans le commentaires que les études présentées dans l'article ont été faites en milieu hospitalier.
    Quant à la surmortalité, là aussi il ne faut pas oublier que le milieu hospitalier accueille des malades avec comorbidité (dont certaines cardiaques). Rappelons qu'aux doses d'HCQ données dans le "protocole Raoult" il n'y a a eu aucun effet secondaire grave et en particulier aucun décès lié au traitement.

    Pr D. Baudon

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