Immense espoir avec le lumisaran pour le traitement de l’hyperoxalurie primitive de type 1

L'hyperoxalurie primitive de type 1 (HP1) est une maladie génétique orpheline en rapport avec une production hépatique excessive, voire massive d’acide oxalique. Elle se manifeste par la survenue de calculs rénaux épisodiques qui précèdent l’installation d’une néphrocalcinose ou d’une lithiase rénale. Une véritable oxalose systémique peut se développer, alors que la fonction rénale se dégrade pour aboutir à l’insuffisance rénale chronique terminale. Les traitements symptomatiques sont d’une efficacité très limitée.

Le désordre métabolique qui sous-tend la pathogénie de l’HPT1 consiste en la défaillance d’une enzyme hépatique dite AGT (alanine–glyoxylate aminotransferase) qui assure normalement la conversion du glyoxylate -le précurseur de l’acide oxalique- en glycine. De ce fait, le glyoxylate est oxydé en oxalate avec les conséquences que l’on a vu.

Le lumisaran est capable, en tant qu’ ARN interférent (iARN), d’interférer avec la production d’un ARN messager (mARN) spécifique au point d’aboutir à sa dégradation ou de lui interdire d’accomplir sa mission biologique qui est la synthèse d’une protéine donnée au travers de l’expression génique. En l’occurrence, le lumisaran induit la dégradation du m ARN qui code pour la glycolate oxidase, une enzyme qui intervient de fait en amont de l’AGT.  

Lumisaran contre placebo, une injection mensuelle pendant 6 mois

Cette approche thérapeutique révolutionnaire relève donc de la génomique fonctionnelle qui semble ouvrir des perspectives dans le traitement des maladies génétiques orphelines. En témoignent les résultats d’un essai randomisé de phase 3, mené à double insu contre placebo, dans lequel ont été inclus 39 patients atteints d’une HP1 et âgés d’au moins six ans.

Dans le groupe traité (n=26), le lumisaran a été administré par voie sous-cutanée pendant six mois, à raison d’une injection mensuelle. Dans l’autre groupe (n=13), le placebo a été administré selon le même protocole. Le principal critère pour juger de l’efficacité était biologique, en l’occurrence la diminution de l’excrétion urinaire d’oxalate en 24 heures (en %) entre l’état basal et le sixième mois de l’étude (en fait la moyenne des trois valeurs des trois derniers mois). Deux critères secondaires ont été pris en compte : d’une part, la variation des taux plasmatiques d’oxalate calculée selon les modalités précédentes, d’autre part, le pourcentage de patients dont l’excrétion urinaire d’oxalate au sixième mois n’excédait pas les valeurs normales de plus de 50%.

Des différences très significatives

Les différences entre les groupes ont été décelées dès le premier mois pour devenir hautement significatives au sixième mois, la différence (lumisaran – placebo), concernant l’excrétion urinaire d’oxalate des 24 heures atteignant en valeur absolue - 53,5 points de pourcentage (p < 0,001). La réduction de ce paramètre a de fait été de 65,4 % dans le groupe traité. La même tendance a concerné les critères secondaires : ainsi, pour ce qui est des taux plasmatiques d’oxalate au sixième mois, la différence intergroupe au bénéfice du lumasiran a atteint en valeur absolue -39,5 points de pourcentage (p < 0,001). Par ailleurs, chez 84 % des patients du groupe traité, l’excrétion urinaire d’oxalate en 24 heures au sixième mois se rapprochait de la normale, n’excédant pas de 50 % les valeurs normales, versus 0 % dans le groupe placebo (p<0,001). Pour ce qui est de l’acceptabilité, des réactions transitoires légères au point d’injection ont été rapportées par 38 % des patients du groupe lumasiran.

L’excrétion urinaire accrue d’oxalate est à l’origine de la défaillance rénale chronique qui menace les patients atteints d’une HP1. Le lumisaran qui agit par interférence avec l’ARN corrige en grande partie ce désordre biologique au point de représenter un immense espoir pour les patients atteints de cette maladie orpheline. L’étape suivante va consister à déterminer le bénéfice clinique de cet effet biologique et à préciser l’acceptabilité de cet iARN.

Dr Philippe Tellier

Référence
Sander F Garrelfs SF et coll. Lumasiran, an RNAi Therapeutic for Primary Hyperoxaluria Type 1. N Engl J Med. 2021 ; 384(13): 1216-1226. doi: 10.1056/NEJMoa2021712.

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