La mélatonine : ce qu’il faut savoir/connaître (interview de Bruno Claustrat)

A l’heure où le fonctionnement de l’horloge biologique de la majorité des français est mis à dure épreuve avec plus de 30 jours de confinement successifs, le JIM vous propose une mise au point sur la mélatonine, la célèbre hormone de la nuit, avec le Dr Bruno Claustrat, pharmacien-biologiste, président de PROSOM depuis 2011 (Association nationale pour la PROmotion des connaissances sur le SOMmeil basée à Lyon) et président de la Société Francophone de Chronobiologie de 2008 à 2012. A noter que cet état des lieux coïncide également avec la récente mise à disposition de Slenyto®. Cette version pédiatrique de mélatonine à libération prolongée en pharmacie depuis le 2 avril 2020 est le seul médicament ayant une AMM spécifique pour traiter l’insomnie des enfants âgés de 2 à 18 ans avec un trouble du spectre de l’autisme (lien sur article du JIM : « Slenyto pour traiter l’insomnie des enfants présentant des troubles du spectre de l’autisme »). 

La mélatonine, une découverte récente ?

Dr Bruno Claustrat : La mélatonine a été isolée il y a une soixantaine d’années en 1958 par un dermatologue américain Aaron Lerner à partir d’extraits de peau de batracien. Elle a ensuite été identifiée dans la glande pinéale de bœuf en 1960. Chez l’homme, la mélatonine est synthétisée par la glande pinéale à partir du tryptophane avec comme intermédiaire la sérotonine. La mélatonine a une structure chimique très simple d’où une synthèse facile. Ceci a représenté un frein au développement de médicaments à base de mélatonine en l’état car ils n’auraient pas été brevetables. Pour obtenir un brevet, il fallait développer une forme galénique particulière et/ou éventuellement une indication thérapeutique.

Qu’en est-il de la présence de mélatonine dans les végétaux ?

Dr Bruno Claustrat : On trouve de la mélatonine dans différents végétaux (par exemple, les solanacées, les pommes de terre, les tomates). Leur consommation ne donne pas lieu à une augmentation significative de la concentration sanguine de mélatonine car les quantités sont très faibles. Cette présence dans certaines plantes est un des justificatifs pour son inclusion (licite) dans les compléments alimentaires.

Quels sont les principaux effets de la mélatonine ?

Dr Bruno Claustrat : La mélatonine n’est pas l’hormone du sommeil mais l’hormone de la nuit (1). Elle favorise notamment la survenue du sommeil et le maintien de l’endormissement. Par ailleurs, elle a une action pleïotrope (multiple sur de très nombreuses structures) qui est favorisée par un passage aisé à travers les membranes cellulaires et la large distribution de ses récepteurs dans l’organisme. Elle agit sur tous les grands métabolismes et en particulier sur les métabolismes glucidique et phosphocalcique. Des essais sont menés actuellement aux Etats-Unis à la recherche d’un éventuel effet préventif de l’ostéoporose chez la femme ménopausée. Il faut souligner que la mélatonine est une hormone particulière car il n’existe pas de feed back exercé sur la glande pinéale, donc pas de risque d’atrophie de la glande pinéale en cas de prise exogène.

Quelles sont les indications thérapeutiques reconnues de la mélatonine médicament ?

Dr Bruno Claustrat : Un seul médicament comportant de la mélatonine est actuellement disponible chez l’adulte. Il s’agit de la mélatonine à libération prolongée (MLP) du laboratoire Biocodex, le Circadin® (comprimé dosé à 2 mg). Ce dernier permet de mimer la sécrétion endogène de mélatonine avec une action qui se maintient pendant 8 à 10 heures. Cette « formulation spécifique » de MLP ne peut s’obtenir que sur ordonnance. Elle a été approuvée en juin 2007 par l’Agence Européenne (EMA) des médicaments pour « le traitement à court terme de l’insomnie primaire, caractérisée par une mauvaise qualité du sommeil, chez des patients âgés de 55 ans ou plus. ». Depuis le 2 avril 2020, nous disposons également d’une version pédiatrique de cette mélatonine à libération prolongée. Il s’agit de Slenyto® (comprimés à 1mg et 5 mg). C’est le seul médicament qui a une AMM spécifique pour traiter l’insomnie des enfants âgés de 2 à 18 ans avec des troubles du spectre de l’autisme (TSA) et/ou syndrome de Smith Magenis (SSM).

Quelles sont les autres formes de mélatonine disponibles ?

Dr Bruno Claustrat : Hormis la mélatonine LP (Circadin® et Slenyto®), on peut obtenir de la mélatonine à libération immédiate (LI) sous forme de préparations magistrales et on peut aussi la trouver dans des compléments alimentaires. A noter que la législation impose que la dose de mélatonine contenue dans les compléments alimentaires soit inférieure à 2 mg par unité de prise.

Quelles différences entre mélatonine à libération immédiate et mélatonine à libération prolongée (effets et indications) ?

Dr Bruno Claustrat : La mélatonine endogène a une demi-vie très courte, ce qui est compensé par le fait qu’elle est secrétée pendant plusieurs heures durant la nuit. A l’instar de la mélatonine endogène, la mélatonine à LI exogène a un pic sanguin d’apparition rapide et bref. En revanche, la mélatonine LP permet (grâce à une galénique adaptée) de mimer la sécrétion endogène de mélatonine. Les profils pharmacocinétiques des mélatonines LI et LP sont donc différents et leurs effets et indications aussi ! La mélatonine LI est utilisée pour son action chronobiotique. Elle va permettre de reprogrammer l’horloge biologique en l’avançant ou en la retardant. Cet effet est mis à profit par exemple en cas syndrome de décalage horaire ou jet lag pour resynchroniser l’horloge. On peut aussi l’utiliser (en plus des principes d’hygiène du sommeil) afin d’aider les adolescents présentant un syndrome de retard de phase. L’administration de la mélatonine LI environ 6 heures avant l’heure à laquelle ils s’endorment habituellement permet de recaler progressivement leur horloge en l’avançant. Dans ce cas, on peut donner pendant un temps limité des doses de mélatonine LI supérieures à 2 mg de l’ordre de 3 à 5 mg. En revanche, dans le traitement de l’insomnie, la mélatonine LI n’est pas plus efficace qu’un placebo. Ceci a été clairement énoncé par la Société Française de Recherche et Médecine du Sommeil (SFRMS) dans leur dernier consensus après revue des publications internationales sur le sujet. Pour sa part, la mélatonine LP favorise l‘endormissement et le maintien du sommeil grâce a ses effets soporifiques et sur la température corporelle qu’elle abaisse par un effet vasodilatateur périphérique. Les deux types de préparation (LI ou LP) ne sont donc pas interchangeables.

Quelles différences entre médicaments et compléments alimentaires délivrant de la mélatonine ?

Dr Bruno Claustrat : La mise sur le marché d’un médicament fait l’objet d’essais cliniques préalables et de nombreux contrôles tout au long de sa production et après commercialisation. Les quantités de mélatonine annoncées pour chaque comprimé sont fiables. Est-on sûr que tous les laboratoires commercialisant des compléments alimentaires pratiquent des contrôles aussi stricts ? Une récente étude américaine a montré une disparité importante entre la quantité de principe actif annoncé sur un packaging et la quantité effective de produit fini (2). De plus, très souvent d’autres substances (pas toujours répertoriées) peuvent être associées à la mélatonine. Enfin, il faut savoir que les compléments alimentaires comportent (sauf exception) de la mélatonine LI et non de la mélatonine LP et que l’allégation LP devrait reposer sur des études de pharmacocinétiques réalisées chez l’homme. Il n’est donc pas possible de substituer de telles préparations au Circadin® ou au Slenyto® (ni légal, ni déontologique).

La mélatonine est-elle toxique ?

A ce jour, malgré sa consommation inconsidérée à travers le monde depuis une trentaine d’années, il n’est pas apparu de catastrophe sanitaire avec la mélatonine. Cependant, comme avec toute substance active, des effets secondaires sont susceptibles d’apparaitre. Ces effets sont rares et ont été rapportés par l’ANSES (Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail). Si un patient a un doute sur de possibles effets indésirables, il doit en parler à son médecin ou à son pharmacien et les déclarer à la pharmacovigilance ou à la nutrivigilance. Le principal risque est celui d’interactions médicamenteuses car la mélatonine circulante est métabolisée dans le foie par hydroxylation grâce à des enzymes appartenant au groupe du cytochrome P450 (CYP1A2 essentiellement) qui participe aussi au métabolisme de nombreux médicaments. On comprend ainsi pourquoi les biodisponibilités de la mélatonine mais aussi des médicaments (dont les anti vitamines K) peuvent être modifiées. D’où la prudence dans l’utilisation de l’association mélatonine + antivitamines K chez les personnes âgées et l’avis d’un professionnel de santé en cas de consommation de compléments alimentaires contenant de la mélatonine. L’utilisation de ces derniers doit être déclarée au médecin traitant avant toute prescription médicamenteuse.

Quels conseils délivrez-vous aux patients insomniaques ?

Tout d’abord, je m’assure qu’ils connaissent bien les règles hygiéno-diététiques du sommeil. Se donner la possibilité de respecter un rythme veille-sommeil régulier avec coucher et surtout lever toujours aux mêmes heures week-end compris, température de la chambre entre 17 et 20 °C, obscurité importante dans la chambre….

Si le patient vient avec une prescription médicale comportant des hypnotiques, il faut vérifier que les durées de prescription sont respectées. Si le patient dispose d’une ordonnance de mélatonine LP, il faut bien lui expliquer le moment de la prise et l’inciter à poursuivre son traitement de façon prolongée. Il est en effet parfois nécessaire d’attendre plusieurs semaines pour apprécier l’efficacité du Circadin®. D’où la décision de l’EMA en 2012 qui a prolongé sa durée d’utilisation de 3 à 13 semaines facilitant ainsi sa prescription dans l’insomnie primaire chronique. Enfin, il faut préciser aux patients ayant déjà expérimenté des hypnotiques que la mélatonine LP, mimant une sécrétion physiologique, agit très différemment sur l’endormissement et que les effets de ces deux classes médicamenteuses ne sont donc pas comparables. Si la mélatonine LP a été seulement conseillée par le médecin, il n’est pas possible d’en délivrer car Circadin® et Slenyto® nécessitent une prescription sur ordonnance. 

Dr Bruno Claustrat consultant pour les laboratoires Biocodex, Pilèje, et Sanofi

Propos recueillis par Laurence Houdouin

Références
(1) Claustrat B : Mélatonine et troubles du rythme veille-sommeil. Médecine du sommeil 2009 ; 6 : 12 – 24.
(2) Erland LAE et Saxena PK : Melatonin Natural Health Products and Supplements: Presence of Serotonin and Significant Variability of Melatonin Content. Journal of Clinical Sleep Medicine 2017 ; 13 (2) : 275-281.

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