La metformine aurait une influence favorable sur la mortalité !

La metformine qui a été commercialisée en France dans les années 60 a une longue histoire derrière elle, qui est en partie celle d’une classe pharmacologique sur laquelle a coulé beaucoup d’encre : celles des biguanides. Au fil du temps et des éclaircissements, la metformine est devenue la pierre angulaire du traitement du diabète de type 2, tout particulièrement quand il s’inscrit dans un contexte de surcharge pondérale ou d’obésité. Dans ces formes dites pléthoriques, elle fait même partie des médicaments à administrer en première intention. En matière de bénéfice thérapeutique, elle n’a plus rien à démontrer en matière de contrôle glycémique, tout au moins chez les répondeurs qui arrivent à composer avec ses effets indésirables notamment digestifs. Il semblerait que ce biguanide ait aussi un impact favorable sur le système cardiovasculaire, mais les études convaincantes dans ce domaine ne sont pas nombreuses.

Au corpus d’études publiées, on peut en ajouter une qui amène sa pierre à l’édifice, même si elle n’ échappe pas à certaines critiques, dans la mesure où ses résultats relèvent d’une analyse post hoc des données. Il s’agit de l’essai randomisé SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus) dans laquelle ont été inclus 12 156 participants exposés ou non à la metformine au cours de son déroulement. Les effets éventuels de cette dernière sur le système cardiovasculaire ont été pris en compte au moyen du modèle de régression de Cox avec pondération selon la méthode dite IPTW (inverse probability of treatment weighting). Les critères de jugement principaux regroupaient la mortalité tant globale que cardiovasculaire ainsi qu’une combinaison des évènements cardiovasculaires majeurs (ECVM) suivants : décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou AVC ischémique. Des analyses de sensibilité ont complété cette approche statistique en intégrant la méthode des scores de propension et d’autres modèles multivariés de Cox, les biomarqueurs étant utilisés en tant que covariables.

Un effet qui ne passerait pas par la réduction de l’incidence des événements CV

Au total, 8 971 (74 %) participants ont été exposés à la metformine, dont 1 611 atteints d’une insuffisance cardiaque connue et 1 332 (11 %) d’une insuffisance rénale chronique au moins modérée (débit de filtration glomérulaire estimé ≤ 45 ml•min-1•1,73 m-2). La prise du biguanide n’a eu aucun effet sur le critère combinant les ECVM, le hazard ratio (HR) pondéré étant en effet estimé à 0,92 (intervalle de confiance à 95 %, [IC 95%, 0,76-1,11]). En revanche, une association significative a été mise en évidence pour la mortalité globale, le HR pondéré correspondant étant en effet de 0,75 [IC 95%, 0,59-0,95]). Aucune relation significative de ce type n’a été mise en évidence en cas d’antécédents d’insuffisance cardiaque ou d’insuffisance rénale chronique préexistante.

La cohorte concernée par cette analyse post hoc compte plus de 12 000 patients atteints d’un diabète de type 2 et considérés comme à haut risque cardiovasculaire. La comparaison des groupes constitués a posteriori plaide en faveur d’un effet bénéfique de la metformine sur la mortalité globale, constaté après de multiples ajustements qui ont pris en compte les principales variables cliniques et les biomarqueurs cardiaques et autres. En revanche, cet effet ne semble pas passer par une réduction de la fréquence des ECVM. Enfin, c’est en l’absence d’insuffisance cardiaque patente et d’insuffisance rénale chronique qu’il serait apparemment le plus significatif. Certes, il ne s’agit pas d’une étude contrôlée pour ce qui est de l’exposition à la metformine – au demeurant inconcevable du fait de la place de ce médicament en thérapeutique- et tous les biais ou facteurs de confusion peuvent ne pas avoir été pris en compte. Ces résultats n’en suggèrent pas moins que ce biguanide aurait une incidence favorable sur la mortalité globale : c’est ce qu’il faut retenir avec les réserves d’usage…

Dr Catherine Watkins

Référence
Bergmark BA et coll. : Metformin Use and Clinical Outcomes Among Patients With Diabetes Mellitus With or Without Heart Failure or Kidney Dysfunction: Observations From the SAVOR-TIMI 53 Trial. Circulation. 2019 ; 140(12):1004-1014. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040144.

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