L’espoir d’un diagnostic précoce dans la maladie de Parkinson

Jusqu'à présent, l'étalon-or pour confirmer la maladie de Parkinson (MP) est la détection post-mortem de l'α-synucléine mal repliée (α-syn) en tant que composant des corps de Lewy dans les neurones dopaminergiques de la substance noire. En pratique clinique, le diagnostic repose encore sur la détection de symptômes essentiellement moteurs, étayée par de l'imagerie.

Le diagnostic et le traitement approprié dépendent de l'expérience du clinicien, et de nombreuses études ont révélé des taux élevés d'erreurs de diagnostic. Une autre lacune de l'approche diagnostique clinique de MP est l'identification retardée de la maladie, car les symptômes moteurs définissant le diagnostic ne surviennent que tardivement dans le processus neurodégénératif, lorsque plus de 50 % des neurones dopaminergiques sont déjà perdus.

Une détection plus précoce, idéalement dans la phase prodromique, est essentielle pour le développement de traitements modificateurs de la maladie. Enfin, l'évaluation des symptômes par des échelles est toujours utilisée comme résultat principal dans la plupart des essais cliniques. Cette approche semi-quantitative fonction d'une variété de facteurs tels que la prise de médicaments, l'expérience de l'examinateur et la forme du patient le jour de l'examen est un reflet imprécis de la progression réelle de la maladie.

Ainsi, il existe un besoin urgent d'un biomarqueur objectif et fiable pour améliorer la précision du diagnostic de MP, la détection précoce et surveiller la progression. À cet égard, la détection de l'α-syn pathologique a été au centre de l'attention dans un large éventail d'études. Certaines se sont concentrées sur son identification dans les tissus périphériques accessibles (biopsies du tractus gastro-intestinal, des glandes salivaires ou cutanées), d’autres dans les biofluides tels que le LCR.

Cependant, mis à part des résultats variables en termes de sensibilité et de spécificité, ces techniques sont limitées par leur caractère invasif. Des travaux récents se sont concentrés sur les vésicules extracellulaires (VE) libérées par les neurones (NE) qui contribueraient à la pathogenèse et au développement de maladies neurodégénératives par leurs fonctions de communication intercellulaire, de présentation d’antigènes et leur capacité à transporter et à propager des protéines neuropathologiques, comme l’α-syn mal repliée.

Ces VE/NE peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique. Afin d’explorer cette piste, une équipe a mis au point et comparé la détection d’α-syn dérivée de VE/NE dans des échantillons de sérum de sujets atteints de MP et de témoins (1).

Une nouvelle méthode de détection dans le sang à partir des vésicules extracellulaires


Trente patients atteints de MP (âge moyen 67 [46-84] ans, femmes 30 %, score UPDRS3 moyen 25 [ET25], durée moyenne de maladie 4 [1-16] ans), ont été inclus et un groupe témoin de 50 sujets non MP a été constitué. Tous ont bénéficié d’un prélèvement sanguin. Dans un premier temps, les VE sériques ont été isolées par centrifugation et précipitation, et confirmation par marquage CD23 et caractérisation en microscopie électronique.

Puis, les VE/NE sont isolées par immunoprécipitation avec un anticorps (Ac) anti NCAM-L1. L’origine neuronale des VE étant confirmée, les auteurs ont examiné leur contenu en α-syn. Avec un Ac C-20, aucune différence de niveaux d’α-syn totale entre les deux groupes n’a été montrée. Après caractérisation biochimique de la fraction protéique soluble des lysats de VE/NE, à l’aide d’un immunotransfert avec un Ac spécifique détectant les conformères α-syn pathologiques et en appliquant un test d'ensemencement adapté, les caractéristiques structurelles et fonctionnelles de l'α-syn ont été analysées.

Les formes pathologiques d'α-syn dérivées de VE/NE ont pu être détectées dans des conditions natives. Elles étaient significativement augmentées chez tous les sujets atteints de MP et ont différentié la maladie de l'état non pathologique. Les conformères d'α-syn amplifiés présentaient des structures riches en feuillets β et un aspect fibrillaire.

Cette étude démontre que la détection de conformères pathologiques d'α-syn à partir de VE dérivées de neurones dans des échantillons de plasma sanguin a le potentiel d'évoluer vers un biomarqueur de la MP. D'autres investigations seront nécessaires pour confirmer ces résultats encourageants, dans différentes cohortes de patients, et de sujets témoins reflétant la population générale.

Un éditorial enthousiaste d’une équipe canadienne (2) souligne également que cette méthode jette un nouvel éclairage sur les mécanismes pathologiques des maladies neurodégénératives. L'avènement d'un test diagnostique peu coûteux, non invasif, précoce et fiable des synucléinopathies aurait un impact immédiat et significatif sur la pratique clinique, en particulier sur l’instauration précoce des traitements appropriés.

Dr Isabelle Méresse

Références
(1) Kluge A, Bunk J, Schaeffer E, et coll. : Detection of neuron-derived pathological α-synuclein in blood. Brain. 2022 Sep 14;145(9):3058-3071. doi: 10.1093/brain/awac115. PMID: 35722765.
(2) Martinez-Valbuena I, Kovacs GG, Lang AE. : Extracellular vesicles and seeding amplification: a step closer to a Parkinson's disease blood test. Brain. 2022 Sep 14;145(9):2946-2948. doi: 10.1093/brain/awac292. PMID: 35943843.

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