L’incompatibilité fœto-maternelle ABO avec test direct à l’anti globuline négatif existe-t-elle ?

L’hémolyse fœtale de l’incompatibilité sanguine fœto-maternelle dans le système ABO [IMF-ABO] est due à la fixation d’anticorps maternels immuns (IgG) qui ont traversé le placenta sur les hématies du fœtus. Rapporter un ictère néonatal à une IMF-ABO nécessite donc, en plus de l’incompatibilité des groupes sanguins, la positivité d’un test direct à l’antiglobuline [TDAG]. L’indication du test doit être systématique pour ne pas méconnaître une autre cause d’ictère néonatal, qui serait importante pour le traitement de l’ictère et le suivi du patient. Cependant, son résultat ne peut-il pas être négatif dans des IMF-ABO authentiques ? C’est la question à laquelle répond l’article de JF Watchko.

Un ictère néo-natal chez un enfant A ou B, de mère O

Le diagnostic d’IMF-ABO est soulevé devant un ictère croissant rapidement dans les premières 24 h de vie chez un enfant A ou B, de mère O. L’anémie est modérée, avec des sphérocytes sur le frottis. Une hyperréticulocytose, un taux élevé de LDH, un taux bas d’haptoglobine ne sont pas spécifiques d’une hémolyse à la naissance. Les concentrations de la carboxyhémoglobine [HbCO] dans le sang et du monoxyde de carbone dans l’air expiré [ETCO] sont augmentées du fait de la production de CO en quantité équimolaire à la bilirubine lors du catabolisme de l’hème, mais elles ne sont dosées qu’en recherche clinique. La positivité du TDAG – également appelé test de Coombs direct - signifie que des anticorps immuns sont fixés à la surface des GR du nouveau-né ; elle permet de distinguer les causes immunologiques et non-immunologiques des ictères néonataux.

Les techniques usuelles du TDAG (en tube, ou sur carte-gel / en phase solide, ne nécessitant pas de lavage préalable des hématies) ont un seuil de positivité à 100-150 molécules d’IgG anti-A / anti-B fixées sur une hématie. Chez des nouveau-nés en situation d’IMF-ABO avec une bilirubinémie ≥ 100 mg/l, il a été trouvé, en moyenne, 424 molécules d’anti-A ou anti-B par hématie quand le TDAG était positif versus 113 molécules par hématie quand il était négatif. Cependant, l’existence d’IMF-ABO avec TDAG négatif par manque de sensibilité des techniques usuelles, paraît douteuse.

Dans les situations d’IMF-ABO avec TDAG négatif on détecte tout au plus une hémolyse minime, qui implique un risque réduit d’hyperbilirubinémie. La clairance des hématies circulantes, qui reflète le niveau de l’hémolyse, est d’autant plus lente que la quantité de molécules d’IgG fixées sur les hématies est petite. Parmi des nouveau-nés hyperbilirubinémiques, ceux qui sont dans une situation d’IMF-ABO avec un TDAG négatif ont des concentrations d’ETCO et de HbCO similaires à celles des enfants compatibles dans le système ABO, et souvent inférieures aux niveaux associés à une hémolyse patente.

L’élution des globules rouges, théoriquement plus sensible que le TDAG, n’est pas contributive. Habituellement, elle est pratiquée quand le TDAG est positif ; elle consiste à détacher les anticorps fixés sur les hématies, ce qui permet de les identifier (anti-A ou anti-B), et aussi de les titrer dans l’éluat. Cependant, sur 2 310 nouveau-nés en situation d’IMF-ABO avec un TDAG négatif aucun n’avait d’élution positive. Les cas rapportés d’hyperbilirubinémie sévère avec TDAG négatif et élution positive sont rares et anciens. Il faut se méfier de rattacher un ictère néonatal à une IMF-ABO sur une seule élution positive.

Si le TDAG est négatif, rechercher des causes non immunologiques d’hémolyse

Quant au test indirect à l’antiglobuline (l’ancien test de Coombs indirect) il n’a pas d’intérêt dans le bilan d’un ictère néonatal : la mise en évidence d’anticorps dans le sérum ne préjuge pas de l’existence d’anticorps fixés sur les hématies ni d’une hémolyse par IMF-ABO.

A ce point, on peut dire que les nouveau-nés en situation d’IMF-ABO qui ont un TDAG négatif ont peu ou pas d’anticorps fixés sur leurs hématies et ne présentent pas de maladie hémolytique active, et que le test d’élution des globules rouges n’apporte rien de plus quand le TDAG est négatif.

La combinaison d’une hémolyse minime par IMF-ABO avec TDAG négatif et d’un défaut de glycuro-conjugaison hépatique (maladie de Gilbert) pourrait entraîner une hyperbilirubinémie. Dans le travail préliminaire de Kaplan, les nouveau-nés en situation d’IMF-ABO avec TDAG négatif qui avaient une bilirubinémie ≥ 150 mg/l avaient un variant du promoteur de la glycuronyl transférase, UGT1A1*21, à l’état homo- ou hétérozygote. Un autre variant, UGT1A1*6, a aussi été incriminé. L’association entre l’IMF-ABO et la maladie de Gilbert demande à être clarifiée par des études cliniques utilisant des panels de gènes.

En conclusion, la définition opérationnelle de l’IMF–ABO comprend, en plus de l’incompatibilité fœto-maternelle dans le système ABO (mère O, enfant A ou B), une hyperbilirubinémie significative et un test direct à l’antiglobuline positif. Si le TDAG est négatif, il faut rechercher des causes non immunologiques d’hémolyse, telles que le déficit en G6PD des globules rouges, la sphérocytose, l’elliptocytose, éventuellement couplées à une maladie de Gilbert.

Dr Jean-Marc Retbi

Référence
Watchko JF. ABO hemolytic disease of the newborn : a need for clarity and consistency in diagnosis. J Perinatol 2023 ; 43 : 242-247. Doi : 10.1038/s41372-022-01556-6

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