Lopinavir–ritonavir contre Covid-19, un espoir déçu

L’expression clinique du Covid-19 recouvre un large spectre : les formes légères ou peu symptomatiques sont les plus fréquentes et les plus bénignes, mais le cœur du problème est actuellement représenté par les pneumonies sévères qui peuvent conduire au syndrome de détresse respiratoire aiguë et à une défaillance multiviscérale. Pour ces formes potentiellement létales, il n’existe aucun traitement spécifique efficace, seule la prise en charge symptomatique qui va jusqu’à la ventilation assistée permettant de franchir le cap aigu.

En 2003, le premier coronavirus à franchir la barrière inter-espèces avait été le SARS-CoV à l’origine d’une épidémie limitée en Chine. A cette époque, certains antirétroviraux utilisés dans le traitement des infections à VIH avaient suscité quelque espoir : tel avait été le cas du lopinavir doué d’une activité in vitro contre le SARS-CoV. Le lopinavir est en règle associé au ritonavir dans le cadre des bithérapies destinées aux infections à VIH. Une étude ouverte publiée en 2004 a par ailleurs suggéré que cette association améliorait le pronostic et diminuait l’excrétion virale chez des patients atteints d’un SARS (severe acute respiratory syndrome) par rapport à un groupe témoin constitué antérieurement et traité par la ribavirine en monothérapie.

Une étude peu convaincante, relayée ultérieurement par les résultats expérimentaux encourageants obtenus avec le lopinavir face au second coronavirus devenu pathogène pour l’homme, le MERS-CoV à l’origine du MERS (Middle East respiratory syndrome) en 2013. Quelques cas anecdotiques plaidaient en faveur d’une efficacité de l’association lopinavir–ritonavir et ribavirine, mais là encore, rien de bien convaincant.

LOTUS, essai randomisé en bonne et due forme en un temps record

Qu’en est-il avec le Covid-19 ? C’est à cette question que répond un essai randomisé ouvert mené manu militari en Chine, intitulé LOTUS (Lopinavir Trial for Suppression of SARS-Cov-2). Ont été inclus 199 patients atteints d’une forme sévère du Covid-19 biologiquement confirmé. La SaO2 mesurée à l’air ambiant était ≤ 94 %. En cas d’oxygénothérapie, le rapport PaO2/FIO2 devait être < 300 mm Hg. Deux groupes ont été constitués par tirage au sort : (1) lopinavir-ritonavir (respectivement 800 mg et 200 mg/jour) pendant 14 jours en plus du traitement standard (n = 99) ; (2) traitement standard uniquement (n = 100). Deux critères de jugement principaux ont été définis : (1) délai avant l’apparition d’une amélioration clinique significative (plus de deux points sur une échelle ordinale à sept niveaux ; (2) ou bien sortie du milieu hospitalier. Le premier de ces évènements à se manifester l’emportait sur l’autre.

Echec de la bithérapie

Aucune différence intergroupe significative n’a été mise en évidence au terme des 14 jours de traitement : (1) délai avant l’amélioration clinique : hazard ratio (HR)= 1,24 ; intervalle de confiance à 95 % IC 95% : 0,90 à 1,72) ; (2) mortalité à 28 jours : dans le groupe traité, 19,2 % versus dans le groupe traitement standard 25,0 %, soit une différence en valeur absolue de 5,8 points de pourcentage −5,8 (IC 95%, −17,3 à 5,7) statistiquement non significative ; (3) ARN viral détectable dans les prélèvements au 28e jour : pourcentage identique dans les 2 groupes (40,7 % dans le groupe traité). Une analyse dans l’intention de traiter a montré que l’association lopinavir–ritonavir réduisait le délai avant l’amélioration clinique d’une journée (valeur médiane), le HR correspondant étant estimé à 1,39 (IC 95%, 1,00 à 1,91. Le traitement a été interrompu dans le groupe traité chez 13 patients (13,8 %) face à la survenue d’évènements indésirables sérieux.

Un essai concluant

Cet essai randomisé ouvert a inclus 199 patients atteints d’une forme sévère du Covid-19 nécessitant leur hospitalisation. L’association lopinavir–ritonavir n’a pas fait mieux que le traitement standard quel que soit le critère d’efficacité : amélioration clinique, mortalité ou encore présence d’ARN viral dans les prélèvements biologiques. Cette piste thérapeutique semble bien compromise, d’autant plus que l’étude dont il est question, menée tambour battant dans le pays qui a vu émerger l’épidémie de Covid-19, est irréprochable d’un point de vue méthodologique.

D’autres essais randomisés seraient cependant in fine nécessaires pour conclure formellement à l’inefficacité de l’association lopinavir–ritonavir notamment si elle est combinée à d’autres antiviraux. Tout espoir n’est donc pas perdu dans le cadre d’associations plus larges incluant, par exemple, la ribavirine pour faire écho aux essais entrepris dans les suites du SARS et du MERS.

En tout état de cause d’autres pistes thérapeutiques mériteraient d’être explorées avec la même rigueur…

Dr Philippe Tellier

Référence
Cao B et coll. : A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med., 2020 : publication avancée en ligne le 18 mars. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282.

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Vos réactions (2)

  • Plaquenil ?

    Le 20 mars 2020

    On lit qu'il y aurait une phase infectieuse liée à la charge et une 2e phase plus imprévisible de nature immunitaire et inflammatoire. Comment aborder le traitement des 2 phases ? Devant cet échec lopinavir ritonavir ,qu'en est-il de l'hydrochloroquine qui semble désormais agréée dans cette indication par la FDA ?

    Dr J.A Lefoll

  • Plaquenil et FDA

    Le 26 mars 2020

    D'après le Commissioner Stephen Hahn a indiqué que l'hydroxychloroquine devait être étudiée dans un grand essai clinique contrôlé pragmatique pour être sûr que ce produit peut aider les patients.
    Cela semble être la position française et celle de l'OMS. L'étude européenne Discovery correspond à ce type d'étude.

    Jean-Pierre Guichard

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