Mélanome métastatique : des survies prolongées avec les thérapies ciblées

L’arrivée des immunothérapies et des thérapies ciblées a révolutionné le pronostic du mélanome malin métastatique pour lequel la prise en charge était auparavant d’efficacité médiocre. Si les résultats à cinq ans sur la survie sans progression et la survie globale des premières sont bien connues et documentées, il n’en est pas de même pour les secondes. C’est pourquoi l’équipe de Caroline Robert a examiné les données de l’extension de deux essais de phase trois ayant évalué les effets de deux thérapies ciblées le dabrafenib (inhibiteur de BRAF) et le trametinib (inhibiteur de MEK) dans les mélanomes métastatiques et/ou non opérables présentant des mutations BRAF V600E ou V600K afin de déterminer la survie à 5 ans des patients concernés et les caractéristiques cliniques associées à un bénéfice durable.
Dans les deux essais, COMBI-d et COMBI-v, un total de 563 patients âgés d’au moins 18 ans, non traités auparavant avaient été randomisés à l'inclusion pour recevoir du dabrafenib (D) à la dose de 150 mg deux fois par jour plus du trametinib (T) 2 mg une fois par jour. Une réponse objective a été constatée chez 383 de ces patients et une réponse complète chez 109.

Un tiers de patients en vie à 5 ans

Au moment de l’analyse des données, une évolution de la maladie ou le décès concernent 417 des 563 patients. La médiane de durée de la survie sans progression est de 11,1 mois. Le taux de survie sans progression est de 21 % (intervalle de confiance à 95 % IC 17 à 24 %) à 4 ans et 19 % (IC 15 à 22 %) à 5 ans. Trois cent cinquante et un patients sont décédés. La médiane de survie globale est de 25,9 mois. Le taux de survie globale est de 37 % (IC 33 à 42 %) à 4 ans et de 34 % (IC 30 à 38) à 5 ans.
Une analyse multivariée a identifié plusieurs caractéristiques de base comme étant significativement associées à une survie sans progression prolongée :  un âge plus élevé, le sexe féminin, un génotype BRAF V600E, un meilleur état général (performance status), un taux initial de lactate déshydrogénase normal et moins de trois sites touchés à l'inclusion. Ainsi chez les patients qui ont ces deux dernières caractéristiques, le taux de survie globale estimé à 5 ans est de 55 % (IC 48 à 61). Par ailleurs une réponse objective complète au traitement (obtenue chez 109 patients) est associée à un taux de survie sans progression de 49 % à 5 ans (vs 16 % en cas de réponse partielle et 1 % en l’absence de réponse). Enfin, le taux de survie globale à 5 ans est de 71 % en cas de réponse complète, de 32 % en cas de réponse partielle et de 16 % lorsque la maladie est simplement stabilisée.

Parmi les 59 patients dont la maladie n’avait "toujours" pas progressé 5 ans après la randomisation, 52 continuaient de recevoir D ou T ou les deux.

Presque la totalité (98 %) des malades ont eu des effets secondaires, les plus fréquents étant une fièvre, une diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche, et une élévation des transaminases hépatiques.

Au total, les résultats de cette analyse montrent qu’approximativement un tiers de patients atteints d’un mélanome métastatique ou inopérable avec mutation BRAF V600 sont en vie (19 % sans progression de leur maladie) 5 ans après avoir reçu un traitement en première ligne par dabrafenib et trametinib. Qui plus est 71 % de ceux qui ont eu une réponse compète survivent à 5 ans.

Pour tenter d'améliorer ces résultats, inespérés il y a quelques lustres, des essais sont actuellement en cours pour évaluer des stratégies associant thérapies ciblées et immunothérapie (avec divers anticorps monoclonaux anti-PD-1 [spartalizumab ou atezolizumab]. 

Dr Marie-Line Barbet

Référence
Robert C et coll. : Five year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma. N Engl J Med., 2019;381(7):626-636. doi: 10.1056/NEJMoa1904059.

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