Mimer les effets de la chirurgie bariatrique, une nouvelle approche pour le traitement du diabète

Pour les patients diabétiques obèses qui subissent une chirurgie bariatrique de type by-pass, les  glycémies se normalisent avant que le poids ne baisse de façon significative. Ceci est lié à la modification des sécrétions des neuro-hormones digestives. Parmi celles-ci, les incrétines, dont le GLP-1 et l’oxyntomoduline (OXM), jouent un rôle de premier plan.

L´OXM est un peptide secrété par les cellules-L de l’intestin qui se lie, en réponse au repas, aux récepteurs du GLP-1 et du glucagon, et qui est augmenté après chirurgie bariatrique. Stimuler le récepteur du GLP-1 induit, en post-prandial, une sécrétion d’insuline dépendante de la glycémie et diminue l’appétit par une action centrale. Activer le récepteur du glucagon stimule la sécrétion hépatique de glucose (des antagonistes sont en cours d’expérimentation dans le traitement du diabète). Et augmente aussi la satiété, par effet central.

Le paradoxe de la stimulation de la production de glucose dans le traitement du diabète s’efface car l’effet combiné de la stimulation des deux récepteurs entraîne une diminution de l’appétit et de la satiété ainsi qu’une augmentation de la dépense énergétique. D’ailleurs, l’OXM chez le primate permet une baisse du poids et des glycémies.

Étude de phase IIa avec un agoniste de oxyntomoduline

Un agoniste stable de l’OXM (MEDIO382) a été synthétisé et un papier du Lancet (30 juin 2018) relate les effets retrouvés chez les diabétiques obèses dans une étude de phase IIa (tolérance et effet-dose). La tolérance est correcte avec des effets secondaires principalement digestifs banals. L’appétit est diminué. Des doses 100 à 300 µg ont été testées avec une meilleure efficacité des doses de 300 µg pendant au moins 3 semaines.

Avec une dose de 200 µg/j pendant 41 jours contre placebo, le poids des patients diminue de 3,8kg vs 1,7. La glycémie à jeun et l’aire sous la courbe glycémique après un repas-test sont diminuées reflétant une efficacité sur les phénomènes pré et post-prandiaux. L’HbA1c a une nette tendance à la baisse mais une variation sur 40 jours ne permet pas de conclure. L’insulinémie et le C-peptide marqueur de sa sécrétion augmentent significativement, alors que les concentrations de glucagon baissent, ce qui explique la baisse glycémique.

Fait capital, en IRM, la graisse intra-hépatique diminue de 6 % vs 3 %, ainsi que la graisse viscérale, et aussi la graisse sous-cutanée. Cela devrait améliorer l’efficacité insulinique.

Donc, comme la chirurgie bariatrique ou les diètes basses-calories, augmenter l’OXM permettrait la perte de poids et la baisse de la glycémie, de la graisse viscérale et hépatique. Ce qui est l’objectif primaire actuel du traitement de la maladie diabétique de type 2. Au-delà des chiffres, les données de cette étude préliminaire seront à confirmer par la poursuite de la phase II mais cette nouvelle approche le justifie.

Dr Dominique Tater

Références
Ambery P et coll. : MEDI0382, a GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in obese or overweight patients with type 2 diabetes: a randomised, controlled, double-blind, ascending dose and phase 2a study. Lancet. 2018; 391(10140): 2607-2618. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30726-8.

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