Obésité : résultats prometteurs pour l’orforglipron par voie orale

L’obésité pèse de plus en plus lourdement sur les systèmes de santé dans la plupart des pays. Elle toucherait plus d’un milliard d’individus à l’échelle mondiale et ce nombre ne cesse de croître au fil des décennies. Le traitement de cette maladie chronique reste embryonnaire, les succès des régimes hypocaloriques et des programmes dits hygiéno-diététiques restant limités.

La pharmacothérapie, après des décennies d’échecs retentissants, refait son apparition avec l’émergence de classes pharmacologiques nouvelles, dont font partie les agonistes des récepteurs du GLP-1 (Glucagon-like peptide-1). Ces derniers simulent la sécrétion des incrétines, des hormones gastro-intestinales libérées par les cellules endocrines de l’épithélium intestinal lors du passage des nutriments.

De quoi induire une perte de poids et ralentir la vidange gastrique, avec comme finalité, une amélioration de la balance énergétique. Deux agonistes des récepteurs du GLP-1, actifs sous forme de peptides injectables sont actuellement autorisés aux Etats-Unis dans le traitement de l’obésité : il s’agit du liraglutide (3,0 mg par jour) et du sémaglutide (2,4 mg par semaine). Leur efficacité est indéniable, mais la voie parentérale ne facilite guère leur utilisation au long cours dans une maladie par définition chronique.

Un agoniste GLP-1 non peptidique actif par voie orale

Une forme orale de sémaglutide destinée au traitement du diabète de type 2 et de l’obésité est en cours de développement. Il s’agit de l’orforglipron, puissant agoniste partiel des récepteurs du GLP-1 non peptidique, dont la demi-vie d’élimination plasmatique est comprise entre 29 et 49 heures, ce qui permet une administration en une seule prise quotidienne.

Un essai randomisé de phase 2, mené à double insu contre placebo, permet de se faire une première idée de son efficacité et de son acceptabilité. Ont été inclus 272 patients atteints d’une obésité avérée ou d’un surpoids associé à au moins une comorbidité, à l’exception du diabète. Quatre groupes ont été constitués, en plus du groupe placebo, pour évaluer la relation dose-effet de l’orforglipron, respectivement 12, 24, 36 et 45 mg/jour. Le poids corporel a été évalué au terme de 26 semaines (critère de jugement primaire) et de 36 semaines (critère secondaire).

Initialement, le poids corporel moyen était de 108,7 kg et l'indice de masse corporelle (IMC) moyen de 37,9 kg/m2. A la 26ème semaine, la diminution du poids corporel a été comprise entre -8,6 % et -12,6 % dans les groupes traités, versus -2,0 % dans le groupe placebo. A la 36ème semaines, les valeurs correspondantes ont été respectivement de -9,4 % à -14,7 % versus -2,3 %.

Une réduction du poids d'au moins 10 % à la 36ème semaine a été observée chez 46 à 75 % des participants, selon la dose d'orforglipron, versus 9 % dans le groupe placebo. Pour ce qui est de l’acceptabilité, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont concerné le tractus gastro-intestinal. Ils ont été principalement observés avec les doses les plus élevées d'orforglipron et ont conduit à l’arrêt du traitement dans 10 à 17 % des cas. Le profil d’acceptabilité de ce médicament est de fait celui de la classe pharmacologique des agonistes des récepteurs du GLP-1.

Les résultats de cet essai thérapeutique de phase 2 sont encourageants, suffisamment pour autoriser des essais de phase 3. Il reste encore du chemin à parcourir avant l’AMM, mais l’avènement d’un médicament anti-obésité actif par voie orale, à la fois efficace et bien toléré, constituerait un progrès thérapeutique majeur dans le traitement de l’obésité.

Dr Philippe Tellier

Référence
Wharton S et coll. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. N Engl J Med 2023; 389:877-88. DOI: 10.1056/NEJMoa2302392.

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