Peut-être une prédisposition génétique pour les formes graves de Covid-19

L’expression clinique de la Covid-19 est très variable tout comme son évolution qui se fait le plus souvent sans heurt mais peut aussi être compliquée voire fatale chez les sujets dits à haut risque. L’admission en soins intensifs en cas d’insuffisance respiratoire aiguë (IRA) nécessitant le recours à une ventilation assistée souvent prolongée sont le lot des plus malchanceux, le plus souvent des hommes et des sujets âgés. Leur cas est encore aggravé par l’existence de comorbidités telles l’obésité, le diabète ou encore la maladie cardiovasculaire, autant de facteurs de risque qui ont tendance à s’associer sans éclairer pour autant la pathogénie complexe de cette infection virale pas tout à fait comme les autres. Ses complications vasculaires diffuses qui touchent la circulation systémique, l’endothélium tout autant que la microcirculation et favorisent les évènements thrombo-emboliques les plus divers amènent à s’interroger sur une éventuelle susceptibilité génétique face à la gravité potentielle de la maladie.

Au pic de l’épidémie une étude d’association pangénomique (genomewide association study ou GWAS) a été réalisée en Italie et en Espagne- deux épicentres de la pandémie- justement dans le but de préciser le rôle de facteurs génétiques dans la survenue d’une forme grave nécessitant notamment une ventilation mécanique.

Cette étude dont les résultats sont publiés en ligne par le New England Journal of Medicine a porté initialement sur 1 980 patients atteints d’une IRA imputable à la Covid-19 et tous admis dans sept unités de soins intensifs. Les données ont été centralisées et traitées par l’intermédiaire d’une plateforme commune aux deux pays, ce qui a facilité les contrôles de qualité. L’analyse a finalement porté sur 835 patients italiens-comparés à 1255 témoins-et 775 patients espagnols qui ont été comparés à 950 témoins. Ce sont 8 582 968 SNP (single-nucleotide polymorphisms) qui ont été ainsi étudiés, une méta-analyse étant ensuite appliquée aux deux séries de cas-témoins pour gagner en puissance statistique.

Deux SNP impliqués

Les diagrammes de Manhattan ont parlé. Ces graphiques représentent un nuage de points selon une abscisse qui correspond aux coordonnées génomiques et une ordonnée qui correspond au logarithme décimal négatif du degré de signification statistique de l’association propre à chaque SNP. Un point par SNP et dans le cas de l’étude, il existe deux pics significatifs, voire trois si l’on s’intéresse aux SNP associés aux groupes sanguins ABO.

Deux associations significatives ont été mises en évidence avec les formes graves de la maladie : l’une implique le SNP rs11385942 situé au niveau du locus 3p21.31, l’autre le SNP rs657152 du locus 9q34.2, avec des degrés de signification statistique convaincants (p<5×10-8) si l’on se réfère aux critères utilisés en analyse génomique et aux odds ratios (ORs) correspondants issus de la comparaison entre les génomes des cas et des témoins inclus dans la méta-analyse : de fait, pour ce qui est du premier SNP, l’OR a été estimé à 1,77 (intervalle de confiance à 95 % [IC], 1,48 à 2,11; p = 1,15×10-10) et pour le second à 1,32 ; IC, 1,20 à 1,47 ; p= 4,95×10-8). La fréquence de l’allèle à risque au sein du locus 3p21.31 (rs11385942) s’est par ailleurs avérée plus élevée chez les patients qui ont eu besoin d’une ventilation mécanique soit un OR de 1,70 (IC 95%, 1,27 à 2,26 ; 26; p = 3,30×10−4) versus oxygénothérapie uniquement. Ces résultats, dans leur ensemble, ont été répliqués par une méta-analyse avec ajustement en fonction de l’âge et du sexe. 

En ce qui concerne le locus 3p21.31, le signal d’association a inclus les gènes SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 et XCR1 : certains d’entre eux sont potentiellement liés aux effets de la maladie, du fait de leur expression par les cellules pulmonaires ou de leur rôle dans le codage de protéines impliquées dans les interactions avec l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 ou encore le transport de certaines chémokines. Cependant, les données actuelles ne permettent en aucun cas d’attribuer un rôle causal à ces gènes dans l’évolution et le pronostic de la maladie.

Risque plus élevé pour les groupes A, moindre pour le groupe O

Pour ce qui est du locus 9q34.2, ce signal coïncide avec le locus des groupes sanguins ABO. Une analyse faite en fonction de ces derniers au sein de la cohorte de l’étude a par ailleurs révélé que le risque de Covid-19 était plus élevé dans le groupe A que dans les autres groupes sanguins, l’OR étant en effet de 1,45 (IC95%, 1,20 à 1,75 ; p = 1,48×10-4), l’inverse étant constaté pour le groupe O (OR, 0,65 ; IC 95%, 0,53 à 0,79 ; p = 1,06×10-5).

Ainsi, cette étude d’analyse pangénomique identifie-t-elle deux locus associés à un risque élevé de forme grave de la Covid-19, notamment caractérisée par une insuffisance respiratoire aiguë. Des deux locus, c’est le 3p21.31 qui semble le « plus significatif » avec son cluster de gènes potentiellement associés à des facteurs capables d’interférer avec la gravité de la maladie au moins en théorie.

Cette vulnérabilité génétique potentielle qui passerait aussi par le système des groupes sanguins ABO est certes vraisemblable, mais elle demande à être confirmée par la réplication des résultats rapportés ici sans oublier qu’une association, en épidémiologie génétique comme ailleurs, n’est pas synonyme de lien de causalité. C’est la limitation intrinsèque de toute approche transversale à laquelle la génétique n’échappe pas…

Dr Peter Stratford

Références
Ellinghaus D et coll. : Genomewide Association Study of Severe Covid-19 With Respiratory Failure. N Engl J Med 2020 ; publication avancée en ligne le 17 juin. doi: 10.1056/NEJMoa2020283.

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Vos réactions (3)

  • Pas étonnant

    Le 22 juin 2020

    J'ai lu avec beaucoup d'intérêt, cet article mentionnant en quelque sorte une certaine prédisposition génétique pour les formes graves de la Covid 19.
    Actuellement, comme c'est la seule maladie reconnue comme telle pendant des mois, c'est normal qu'un article médical quelque soit sa nature fait toujours sensation comme nouveauté si les mots magiques SARS Cov 2 ou Covid 19 sont mentionnés.
    Bref pour revenir à une infection virale, comme toute infection, cela demande une prédisposition génétique.
    1- Lors d'une épidémie d'une grippe saisonnière tout le monde n'est pas "grippé". Les personnes génétiquement prédisposées sont "grippées".
    2- Selon leur prédisposition génétique certaines personnes présentent des formes graves.
    3- Pour toutes les maladies infectieuses et même pour toutes les maladies les prédispositions génétiques sont présentes.
    4- pour la millinionième fois cette hypothèse a été vérifiée en ce qui concerne SARS Cov 2 et la maladie Covid 19.

    Conclusion : pas étonnant.

  • La science utile ?

    Le 23 juin 2020

    Merci d’avoir pointé l’identification préliminaire de locus de susceptibilité (3p21.31) & l’Implication potentielle du système ABO chez les patients atteints de formes respiratoires SEVERES :

    Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L et coll The Severe Covid-19 GWAS Group. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure . N Engl J Med. 2020 Jun 17;10.1056

    Ce travail préliminaire pointe une prédisposition, génomique plus que génétique, substratum eventuel des disparités cliniques constatées où la recherche de facteurs SOCIO -ENVIRONNEMENTAUX confondants devra toujours être faite.

    Le rôle du polymorphisme pour le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine-2 (ACE2) vient d’être revu par l’IHU : Devaux CA, Rolain JM, Raoult D. ACE2 receptor polymorphism: Susceptibility to SARS-CoV-2, hypertension, multi-organ failure, and COVID-19 disease outcome. J Microbiol Immunol Infect. 2020;53(3):425-435

    Il pourra être une piste de la compréhension des disparités de pénétrance du SARS-CoV-2 (Adulte vs Enfant), de la variabilité des expressions cliniques (Anosmie/Agueusie ,« Syndrômes inflammatoires multiviscéraux pédiatriques en période COVID 19»), géographiques & éthniques constatées quand elles ont pu ou surtout su être évaluées :
    Patel AB, Verma A. Nasal ACE2 Levels and COVID-19 in Children . JAMA. 2020 May 20
    Bunyavanich S, Do A, Vicencio A. Nasal Gene Expression of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Children and Adults . JAMA. 2020 May 20 : e208707

    Cao Y, Li L, Feng Z, Wan S et coll . Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Disc 2020;6:11
    Daniel Pana , Shirley Szec , Jatinder S. Minhasc . The impact of ethnicity on clinical outcomes in COVID-19: A systematic review . EClinical Medicine 2020 , June 3 https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100404

    Une illustration pédiatrique : («Pseudo-Kawasaki et Covid-19 en France : des particularités» Jim17/06) : Les myocardites aigues différées & transitoires potentiellement léthales («Syndrômes inflammatoires multiviscéraux pédiatriques en période COVID 19»)

    Elles rappellent qu’exceptionnellement quelques maillons Forts deviennent secondairement trés Faibles lors d’une seconde mi-temps «orageuse» différée : Qui et Pourquoi ?

    Quand l’ETHNICITE a su ou pu être analysé, les AFROCARAIBEENS sont majoritaires dans la série de Necker (57%) comme en Angleterre (22/58:38%) où cette population est la plus touchée par l’instabilité hémodynamique, les dilatations / anévrysmes coronariens (Whittaker) :
    Toubiana J, Poirault C, Corsia A et coll . Kawasaki-like multisystem inflammatory syndrome in children during the covid-19 pandemic in Paris, France: prospective observational study. BMJ. 2020 Jun 3; 369 : m2094
    Riphagen S ,Gomez X, Gonzalez-Martinez C et coll . Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic . Lancet. 2020 May 23 Vol 395, Issue 10237 : 1607-1608
    Whittaker E, Bamford A, Kenny J, et coll . Clinical Characteristics of 58 Children With a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS-CoV-2 . JAMA. 2020 Jun 8 ; e2010369 (in press)

    L’absence de facteurs SOCIO-ENVIRONNEMENTAUX confondants est parfois mentionnée (Toubiana).
    Ce constat n’est cependant pas partagé à NYC où la communauté ashkenaze prédomine (6/17 35%) : Cheung EW, Zachariah P, Gorelik M et coll . Multisystem Inflammatory Syndrome Related to COVID-19 in Previously Healthy Children and Adolescents in New York City . JAMA. 2020 Jun 8 ; e2010374 (in press)

    Paradoxalement en période COVID, cet aspect reste inconnu des données pédiatriques ASIATIQUES initiales «épicentre» de la maladie de Kawasaki depuis 50ans : Taiwan & Japon où l’ incidence est habituellement x 3 à 15. Pas d’enfant sur le Diamond Princess.

    On avait déjà noté en ASIE la rareté de l’anosmie/agueusie, si fréquente en Europe.

    On connaissait la présence de gênes candidats prédisposants aux formes européennes de la Maladie de Kawasaki, aux formes résistantes ou « coronarophiles » : Dietz SM,van Stijn D,Burgner D et al.Dissecting Kawasaki disease: a state-of-the-art review.Eur J Pediatr. 2017;176(8 ):995‐1009

    Notons le " peu de MUCOVISCIDOSE avec le Covid " :
    Colombo C , Burgel PR , Gartner S et Coll . Impact of COVID-19 on people with cystic fibrosis. Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):e35-e36
    Cosgriff R, Ahern S, Bell SC et Coll . A multinational report to characterise SARS-CoV-2 infection in people with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2020 Apr 25 (in press)

    Avant de pointer la génomique, il nous faudra aussi passer en revue l'Azithro, le poids, la discipline, la compliance et autres facteurs confondants.

    Que faire en pratique de ces études génomiques, si elles se confirment ?
    Le sujet risque d’être polémique quand il s’agira de stratifier le risque de formes SEVERES.
    Il pourrait être réactualisé si se posait la question (non souhaitée) d’un re-confinement devenu SELECTIF . Sur la base alors de données géographique ? Cliniques (Vieux , Gros , Hypertendus … ) ? Génomiques !?

    Dr JP Bonnet


  • So what ?

    Le 26 juin 2020

    Merci pour l'article et le commentaire du Dr Bonnet.
    En effet une fois qu'on a trouvé un lien avec une prédisposition génétique on en fait quoi?
    C'est une question bien épineuse non?

    X Geneste

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