Traitement de l’ICC : ajuster la posologie en fonction du sexe !

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les bêta-bloquants (BB) représentent deux piliers du traitement de l’insuffisance cardiaque congestive (ICC), dès lors que celle-ci s’accompagne d’un dysfonctionnement ventriculaire gauche attesté par une réduction significative de la fraction d’éjection (FEVG). Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) sont également précieux.

Les doses de ces médicaments qui ont transformé le pronostic de l’insuffisance cardiaque doivent-elles être ajustées en fonction du sexe du patient ? La question se pose souvent en pratique courante alors qu’une revue exhaustive des données de la littérature internationale ne lui apporte aucune réponse. Les doses jusqu’alors administrées ne tiennent nullement compte du sexe, alors que plusieurs études de pharmacocinétique devraient retenir l’attention : chez la femme, les concentrations plasmatiques maximales des médicaments précédemment évoqués sont… 2,5 fois plus élevées que chez l’homme dans certaines études. Par ailleurs, la composition corporelle dépend du sexe sur de nombreux plans, qu’il s’agisse du poids per se, du volume plasmatique ou encore de la teneur en graisse. A cela s’ajoutent un débit cardiaque plus bas et une expression plus réduite de certains iso-enzymes du cytochrome P450 : autant de facteurs qui ont de quoi retentir sur les taux plasmatiques des médicaments hydrophiles ou lipophiles et peuvent expliquer la plus grande fréquence des évènements indésirables chez les femmes, l’exemple des bêta-bloquants étant particulièrement édifiant sur ce point.

Une analyse post-hoc qui questionne

Une étude d’observation multicentrique internationale, publiée dans le Lancet, constitue à cet égard une première car elle apporte des éléments de réponse à cette question. Il s’agit d’une analyse post-hoc qui a porté sur certaines données issues de l’étude BIOSTAT-CHF à laquelle ont participé 11 pays européens. N’ont été inclus que des patients atteints d’une insuffisance cardiaque congestive (ICC) caractérisée par une FEVG < 40 %, dont 1308 hommes et 402 femmes. Le critère de jugement primaire a combiné la mortalité globale et les hospitalisations en rapport avec l’ICC. Par ailleurs, les résultats de cette analyse ont été validés dans une étude de cohorte indépendante dite ASIAN-HF dans laquelle ont été inclus 3539 hommes et 961 femmes, comparables par le profil clinique et hémodynamique.

Dans l’étude from BIOSTAT-CHF, les femmes étaient un peu plus âgées que les hommes (74 [12] versus 70 [12] ans, p<00001), leur poids corporel étant également plus faible (72 [16] vs 85 [18] kg, p<0,0001) ainsi que leur taille (162 [7] vs 174 [8] cm, p<0,0001) sans que l’indice de masse corporelle diffère pour autant en fonction du sexe.

Un bénéfice thérapeutique lié au sexe ?

Les doses d’IEC et d’ARA considérées comme optimales dans les recommandations internationales en vigueur ont été atteintes dans les mêmes (faibles) proportions dans les deux sexes, soit 25 % chez les hommes versus 23 % chez les femmes et il en a été de même pour les bêta–bloquants, soit respectivement 14 % vs 13 %. Chez les hommes, le risque de décès ou d’hospitalisation a atteint sa valeur minimale à 100 % des doses recommandées pour ce qui est des IEC, des ARA et des BB. Il en a été autrement chez les femmes, puisque le risque de décès ou d’hospitalisation a été réduit de 30 % avec des doses de 50 % inférieures à celles recommandées. Fait notable, l’augmentation des posologies au-delà de ce seuil n’a pas entraîné de bénéfice supplémentaire en termes de mortalité ou d’hospitalisations pour ICC. Ces différences liées au sexe n’ont pas été modifiées par la prise en compte de diverses covariables cliniques, incluant notamment l’âge et la surface corporelle. Des résultats comparables ont été obtenus à partir du registre de l’étude ASIAN-HF, quelle que soit la classe thérapeutique considérée. La même réduction du risque de 30 % a notamment été constatée avec des doses inférieures de 50 % à celles recommandées.

Des doses moindres chez la femme pour un résultat optimal

Cette analyse post-hoc plaide en faveur d’un traitement adapté au sexe chez les patients atteints d’une ICC avec FEVG diminuée (< 40 %). Des doses moindres d’IEC, d’ARA ou encore de BB suffiraient pour atteindre un bénéfice thérapeutique tangible chez la femme. Ces données conduisent de fait à une autre question : quel est le traitement optimal de l’ICC chez la femme ? D’autres études s’imposent pour y répondre sans ambages… mais le questionnement s’applique aussi à d’autres pathologies que l’insuffisance cardiaque, ouvrant toute grande la porte à des évaluations qui ne sauraient ignorer le sexe, une variable déterminante face aux médicaments en termes d’efficacité et d’acceptabilité.

Dr Peter Stratford

Référence
Santema BT et coll. Identifying optimal doses of heart failure medications in men compared with women: a prospective, observational, cohort study. Lancet.2019 ; 394 : 1254-1263. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31792-1.

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Vos réactions (1)

  • Changements dans les essais thérapeutiques

    Le 17 octobre 2019

    Ces résultats entrainent à penser qu'à l'avenir dans les essais thérapeutiques, il faudra faire des cohortes suivant le sexe ! Ce qui n'existait pas me semble-t-il.

    Dr Daniel Faucher

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