Umbralisib, un inhibiteur de PI3K de 2ème génération prometteur dans les lymphomes indolents en rechute ou réfractaires

Les lymphomes indolents (LNHi) incluent le lymphome de la zone marginale, le lymphome folliculaire et le lymphome lymphocytique (LZM, LF et LL). Alors que le traitement par anticorps anti-CD20 seul ou en association avec une chimiothérapie est « le standard » chez les patients non traités, il existe peu de consensus pour les patients en rechute.

Les options de traitement pour les rechutes comprennent la chimiothérapie et les agents ciblés avec ou sans immunothérapie anti-CD20. Cependant, les rechutes successives sont associées à des taux de réponse décroissants, à des durées de rémission plus courtes et à un risque accru de toxicités cumulatives.
 
La nouvelle classe des inhibiteurs de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) permet le traitement des rechutes dans les hémopathies lymphoïdes B.

Mais malgré l'activité des inhibiteurs de la PI3K de 1ère génération, des taux élevés d'abandon de traitement ont été observés en raison de leurs toxicités, en relation avec leurs différentes isoformes.

L'umbralisib est un nouvel inhibiteur double de la PI3Kδ et de la caséine kinase-1ԑ (CK1ԑ). Sa sélectivité est beaucoup plus importante que celle des isoformes α, β et γ.

L'amélioration de la sélectivité de l'isoforme δ + l'inhibition de la CK1ԑ pourraient expliquer une partie de la réduction des toxicités à médiation immunitaire.

L’étude UNITY-NHL est une phase IIb ouverte, multicentrique (9 pays), multicohorte, destinée à évaluer l’efficacité et la sécurité d’une prise unique quotidienne per os de 800 mg d’umbralisib chez des patients adultes atteints de LNHi en rechute ou réfractaires (R/R).

Les diagnostics histologiques de LNHi à cellules B étaient classés en sous-types selon les critères WHO 2008 (LZM splénique, ganglionnaire ou extra-ganglionnaire, LF grade 1,2 ou 3a, LL). Leur score OMS devait être ≤ 2. Les patients autogreffés depuis moins de 6 mois et les allogreffés étaient exclus. Ils recevaient une prophylaxie contre le pneumocystis et antivirale. Le traitement était poursuivi jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.

Un total de 208 patients a été inclus : 69 LZM, 117 LF, 22 LL. Leur âge médian était de 66 ans (29-88). Ils avaient reçu une médiane de 2 traitements (1-10) et 46,2 % avaient reçu au moins 3 lignes thérapeutiques antérieurement.

Tous les patients avaient eu du rituximab et la grande majorité une chimio-immunothérapie anti-CD20. Certains avaient auparavant reçu un inhibiteur de BTK (2,9 % LZM, 8,5 % LF, 22,7 % LL).

Des réponses dans la moitié des cas

Avec un suivi médian de 27,7 mois, le taux de réponse globale est de 47,1 % en intention de traitement pour l’entière population. Pour les patients atteints de LZM, LF, LL, les taux de réponses sont respectivement de 49,3 %, 45,3 % et 50 %, avec des taux respectifs de réponse complète de 15,9 %, 5,1 % et 4,5 %.

Une réduction du volume tumoral a été observé pour 90,6 % des LZM, 83,5 % des LF et 89,5 % des LL. La durée médiane de réponse n’est pas atteinte pour les LZM, elle est de 11,1 mois pour les LF et 18,3 mois pour les LL.

La médiane de survie sans progression (SSP) n’est pas atteinte pour les LZM, elle est de 10,6 mois pour les LF et de 20,9 mois pour les LL. Le taux de SSP à 2 ans est de 50,5 % pour les LZM, 18,1 % pour les LF et 31,3 % pour les LL.

Des effets indésirables gérables

Des effets indésirables ont été observés chez 207 des 208 patients (99,5 %). Les plus fréquents, tous grades, intéressant plus de 20 % des patients étaient la diarrhée (59,1 %), les nausées (39,4 %), la fatigue (30,8 %), les vomissements (23,6 %), la toux (20,7 %). Les effets indésirables de grade ≥ 3 survenus chez ≥ 10 % des patients étaient la neutropénie (11,5 %) et la diarrhée (10,1 %), sans signe de colite à la coloscopie. Une élévation des transaminases a été observée chez 20 % des patients (7 % de grade ≥ 3).

Au total, des effets indésirables de grade ≥ 3 ont été observés chez 26 % des patients (n = 54) et ont entraîné une interruption du traitement par umbralisib chez 15,4 % (n = 32).

Cette étude montre que l'umbralisib, administré par voie orale à la dose de 800 mg une fois par jour, est efficace chez les patients lourdement prétraités atteints de LNHi R/R.

Avec un suivi médian de 27,7 mois, le taux de réponse est de 45,3 % à 50 %. La majorité des patients (86,4 %) ont une réduction tumorale sous umbralisib.

Ces résultats sont cependant semblables à ceux observés avec les inhibiteurs de PI3K de 1ère génération.

La différence dans cet essai UNITY-NHL est la faible incidence d’interruptions de traitement par umbralisib et l’absence de décès par effet indésirable.

Ces données contrastent avec les essais-pivots d’inhibiteurs de PI3K de 1ère génération où les investigateurs rapportaient des taux élevés d’interruptions de traitement liés à des effets indésirables (jusqu’à 52 %) et des taux élevés de décès (3,9 % à 8,8 %). Les inhibiteurs de PI3K de 1ère génération sont associés à d’importantes toxicités immunes, incluant des diarrhées et/ou des colites (idelalisib 14 à 20 %, duvelisib 18 %), des pneumonies (idelalisib 4 %, duvelisib 5 %), des toxicités hépatiques (idelalisib, 16 à 18 %, duvelisib, 2 à 8 %), et des infections graves (idelalisib 21 à 48 %, duvelisib, 31 %).

En conclusion de l’essai UNITY-NHL, l’umbralisib montre une activité clinique chez les patients atteints de LNHi R/R concordant avec celle démontrée avec les précédents inhibiteurs de PI3K. Cependant le profil de tolérance apparait amélioré en comparaison des inhibiteurs de PI3K de 1ère génération, avec des toxicités gérables et avec moins d’arrêts de traitement du fait des toxicités.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Fowler NH et coll : Umbralisib, a Dual PI3Kδ/CK1 ԑ Inhibitor in Patients With Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma.
J Clin Oncol 2021, publication avancée en ligne le 8 mars
doi.org/10.1200/JCO.20.03433

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