Un manque d’interféron de type 1 dans les formes graves de Covid-19

Dès les premières descriptions de la maladie due au nouveau SARS-CoV-2 dite Covid-19, l’existence de différences marquées dans le tableau clinique a été soulignée puisque alors que la majeure partie des patients ont une symptomatologie modérée,10 % environ présentent une forme sévère liée essentiellement à une détresse respiratoire nécessitant hospitalisation, voire assistance ventilatoire en réanimation. Le taux de mortalité estimé récemment en France est de 0,7 %, nettement supérieur à celui des grippes saisonnières (1). Bien qu'une forme sévère puisse se manifester très tôt dans l'évolution de la COVID-19, cette affection suit le plus souvent une évolution en deux temps : ainsi si le tableau initial est le plus souvent discret à modéré, 9 à 12 jours après le début des signes un tableau clinique plus marqué voire sévère peut s'installer caractérisé par une défaillance respiratoire. Celle-ci est concomitante à la présence d'opacités en verre dépoli sur les scanners thoraciques, à une lymphopénie et un raccourcissement du temps aux tests d’hémostase associé à l'augmentation du taux des D-Dimères reflétant un état prothrombotique. Cette évolution biphasique est marquée par l'augmentation dans le sang circulant des protéines de la phase réactive de l'inflammation occasionnant une accumulation des leucocytes dans les tissus et en particulier au niveau des poumons, accumulation responsable de la détresse respiratoire aiguë. Si de nombreux travaux ont montré ce type d'évolution aussi bien en Chine où la maladie a été décrite initialement que par la suite en Europe ou aux États-Unis, les mécanismes moléculaires sous-tendant la réponse immune sont encore peu connus (2) et font donc l’objet de l'étude dont nous rapportons ici les résultats.

Les auteurs ont considéré 50 patients, étudiés en moyenne 10 jours (9-11) après le début de la maladie et comparativement à 18 sujets contrôles. A l'inclusion dans l'étude, 15 patients présentaient une forme modérée, 17 une forme sévère et 18 une forme critique.

Une lymphopénie, proportionnelle à la gravité de l'affection, était rapportée comme cela avait déjà été noté dans la littérature (2). Le taux des cellules NK était diminué, ainsi que celui des cellules T CD3+ affectant toutes les sous-populations mais préférentiellement les CD8+ : là encore ces anomalies étaient plus marquées dans les formes sévères où par contraste le nombre des lymphocytes B et des monocytes était augmenté. L'étude fonctionnelle des lymphocytes T montrait une augmentation des cellules CD38+ HLA DR+ ; il y avait aussi une augmentation des cellules NK avec expression accrue des gènes d'exhaustion et ceci de façon plus nette dans les formes sévères : les cellules exprimaient un taux plus élevé d'annexine V et surexprimaient les gènes d'apoptose, amenant à envisager ce mécanisme d'apoptose dans l'explication de la lymphopénie.

Sous expression des gènes impliqués dans la signalisation induite par l’IFN dans les formes graves

Puis les auteurs ont procédé à l'étude de l'expression des gènes impliqués dans la réponse immune au niveau des cellules mononucléées du sang périphérique montrant globalement une augmentation de l'expression des gènes impliqués dans la réponse immune innée ou post-inflammation d’autant plus marquée que la maladie était plus sévère. Contrastant avec ces données, les réponses médiées par l'interféron (IFN) étaient augmentées dans les formes modérées mais fortement diminuées dans les formes sévères. Or, le rôle de l'IFN de type I est essentiel dans l'immunité antivirale. L'analyse de l'expression des gènes montrait une surexpression des gènes impliqués dans la signalisation induite par l'IFN contrastant avec une sous-expression drastique dans les formes sévères (mais non dans les autres formes) des gènes normalement stimulés par l'IFN, permettant de définir un score ISG (Interferon-stimulated genes) très diminué dans les formes sévères. Le taux plasmatique de la protéine IFN-α2 (dont la source cellulaire est majoritairement les cellules dendritiques plasmacytoïdes) était significativement diminué dans les formes sévères par rapport aux formes modérées et corrélait avec le score ISG (R2 = 0,30 et p < 0,0001) ; enfin l'activité IFN de type I mesurée in vitro dans un test de cytopathologie était également diminuée dans les formes sévères. Par ailleurs, ni l'ARN de l'IFN-β ni la protéine IFN-β dans le sang circulant n'étaient détectables.

Diminution des taux d’IFN-α2 et du score ISG avant l’aggravation clinique

De façon intéressante, à la fois le score ISG et le taux d’IFN-α2 établis à partir de prélèvements au niveau du sang périphérique subissaient, chez les patients qui évoluaient vers une forme critique nécessitant le passage en réanimation, une diminution précédant l'aggravation clinique.

En outre, il a été possible de montrer qu'un taux bas d' IFN-α2 était significativement associé à un risque accru d'évolution vers le stade critique (Odds ratio OR : 12, p = 0,03). Enfin, lorsqu'il a été possible d'effectuer des prélèvements séquentiels, les auteurs montraient que les scores ISG restaient élevés chez les patients présentant des formes modérées, évoluaient vers une nette diminution chez les patients présentant une forme sévère et enfin demeuraient très bas chez les patients avec une forme critique.

Les auteurs étudiant ensuite la réponse de l'ensemble des leucocytes du sang périphérique à une stimulation par IFN-α2 ont noté une réponse identique chez les 3 groupes de patients quelle que soit la gravité du tableau clinique et identique à celle des témoins. Comme conséquence d'une diminution de la production d’IFN-α2, ils ont pu grâce à une technique de PCR ultra-sensible évaluer la charge virale du SARS-CoV-2 au niveau plasmatique et montrer une augmentation de celle-ci chez les patients ayant une forme sévère ou critique.

Il a déjà été rapporté par plusieurs études (2) une augmentation nette de la production des cytokines et chémokines dans les formes sévères et critiques de Covid-19. Les auteurs confirment en particulier l'augmentation, au niveau plasmatique, des protéines IL6 et TNFα alors que leur ARN n'est pas augmenté faisant émettre l'hypothèse d'un accroissement de leur production au niveau des tissus lésés au premier rang desquels les poumons et l'endothélium vasculaire. Ils mettent en évidence également une surexpression des gènes impliqués dans la signalisation induite par ces facteurs. Ils montrent enfin une surexpression des gènes impliqués dans la voie de signalisation induite par le facteur de transcription NF-κB qui conduit à l'exacerbation des réponses inflammatoires avec afflux au niveau des poumons en particulier des neutrophiles et des monocytes responsables de l'aggravation de la détresse respiratoire. L'activation de la voie NF-κB peut résulter de mécanismes moléculaires faisant intervenir l'ARN viral lui-même et/ou des facteurs cellulaires provenant de la nécrose induite par le virus.

Au total, cette étude montre une diminution de la production d'IFN de type I dans la Covid-19 avec absence de production d'IFN-β quelle que soit la gravité de l'affection et diminution nette de l' IFN-α2 dans les formes sévères et de façon plus importante encore dans les formes critiques.

Parallèlement, dans ces formes il existe une persistance de la charge virale plus importante puisque l'effet anti-viral de l'IFN via la voie de signalisation JAK-STAT et l'expression d'ISG ne peut s'exercer. S'y s'associe dès lors une exacerbation de la réponse inflammatoire, comme nous l'avons décrit plus haut, responsable du tableau de détresse respiratoire.

Une conséquence thérapeutique ?

Les études ultérieures devront préciser, par des mesures itératives, la cinétique de diminution de la production d'IFN dans les formes sévères et critiques et les mécanismes induits par le virus. Elles devront préciser aussi le rôle de facteurs liés à l'hôte : présence de comorbidités, susceptibilité génétique...

Les patients présentant une diminution de l'IFN (mais restant sensibles in vitro à l'effet de celui-ci) pourraient bénéficier de l'administration d'IFN à visée thérapeutique à laquelle pourrait s'adjoindre un traitement anti-inflammatoire (anti-IL6, anti TNFα…) selon des modalités qui restent à définir afin de prévenir au maximum le passage vers le stade de détresse respiratoire.

Dr Sylvia Bellucci

Références
Hadjadj J et coll., Impaired type I Interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science,. 2020; publication avancée en ligne le 13 juillet. eabc6027. doi: 10.1126/science.abc6027.
1 - Salje H et al Science 2020: eabc 3517 édition avancée
2 - Mehta P et al Lancet 2020;395:1033-1034.
3 - Muller U et al Science 1994;264:1918-1921.

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Vos réactions (1)

  • Clair et didactique

    Le 28 juillet 2020

    Excellent résumé très clair et didactique d'une étude particulièrement interessante pour les futures voies thérapeutiques.

    Dr Pierre-André Coulon

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