Un peu d’espoir avec le tirzepatide dans le traitement de la stéatopathie du diabétique

Le foie gras non alcoolique (NAFLD pour non alcoholic fatty liver disease) est associé à diverses maladies métaboliques, dont le diabète sucré de type 2 (DT2) où sa complication inflammatoire et fibrosante, la NASH (Non alcoholic steato hepatitis) est responsable de cirrhose, de carcinome hépatocellulaire et d’un risque cardiovasculaire majoré. Une méta-analyse récente a rapporté que la prévalence mondiale du FGNA et de la NASH chez les patients atteints de DT2 est respectivement de 55,5 % et 37,3 %. Il n'y a pas de médicaments approuvés pour cette stéatopathie et la seule option de traitement reconnue est la réduction pondérale > 10 %. Comme la résistance à l'insuline joue un rôle important dans le développement de la NAFLD, de nombreux médicaments antidiabétiques, notamment la pioglitazone, non disponible en France, et les analogues de GLP1 comme le liraglutide, ont été évalués pour le traitement de la NASH. Le dulaglutide est un agoniste du récepteur de GLP-1, tandis que le tirzepatide est un double agoniste de GLP1 et du GIP (Polypeptide Insulinotropique dépendant du Glucose). Le GIP est une incrétine sécrétée par les cellules K dans l'intestin grêle supérieur en réponse à la nourriture. Contrairement au GLP-1, le GIP est à la fois glucagonotrope et insulinotrope de manière glucose-dépendante, stimulant de manière dose-dépendante la sécrétion de glucagon dans des conditions hypoglycémiques et l'insuline dans des conditions hyperglycémiques.

Un double agoniste GLP1/ GIP

Dans un essai de phase 2 comportant une cinquantaine de malades par bras, le tirzepatide diminuait significativement l’HbA1c (-1,3 %) et le poids (-8,6 kg) par rapport au dulaglutide. L‘objectif de l’étude post hoc était de déterminer l’effet du tirzepatide sur certains marqueurs biologiques de la NASH et de la fibrose hépatique chez des patients diabétiques de type 2. Les patients diabétiques de type 2 (HbA1c 7-10,5 %) recevaient de façon hebdomadaire soit du tirzepatide (1, 5, 10 ou 15 mg), du dulaglutide (1,5 mg) ou un placebo pendant 26 semaines. Les transaminases ASAT et ALAT, la kératine-18 (marqueur d’apoptose hépatocytaire), le procollagène III (marqueur de fibrose) et l’adiponectine ont été analysées au démarrage et à la semaine 26. Des réductions significatives (P < 0,05) par rapport à la valeur initiale de l'ALT (tous les groupes), de l’AST (tous les groupes sauf tirzépatide 10 mg), de la kératine 18 (tirzépatide 5, 10, 15 mg) et du procollagène III (tirzépatide 15 mg) ont été observés à 26 semaines. Enfin, le taux d’adiponectine total augmentait significativement avec le tirzepatide 10 mg et 15 mg, cette augmentation étant significativement différente par rapport au placebo mais pas au dulaglutide.

Le dulaglutide est connu pour améliorer le taux des enzymes hépatiques par rapport au placebo selon un schéma compatible avec une réduction de la graisse hépatique. Dans une étude rétrospective japonaise, le dulaglutide (0,75 mg une fois par semaine) a significativement amélioré le profil biologique et la rigidité hépatique, mesurée par élastographie transitoire après 12 semaines de traitement chez des patients atteints de DT2 avec une NASH prouvée par biopsie. Cette étude comparant un agoniste de GLP1 et un double agoniste montre une diminution des transaminases dans tous les groupes. Le traitement par le tirzépatide à 10 mg a diminué de manière significative les taux sériques de K-18 de 135,2 unités/L par rapport au placebo, un effet qui peut être cliniquement significatif pour le traitement de la NASH. Dans l'essai pioglitazone vs vitamine E vs placebo pour le traitement des patients non diabétiques atteints de NASH, une réduction de K-18 de 150 unités /L était associée à une probabilité 1,5 fois plus élevée de résolution histologique de la NASH. La valeur initiale de Pro-C3 variait de 8,6 à 9,9 ng / mL, correspondant aux stades précoces de la fibrose hépatique. Les diminutions de Pro-C3 associées à une amélioration d’un stade de la fibrose étaient similaires à celles observées avec le tirzépatide 15 mg (2,1 ng/mL par rapport au placebo). Les valeurs d'adiponectine de base allant de 4,0 à 5,4 mg/L étaient comparables à celles des patients atteints de NASH. Le traitement par des doses plus élevées de tirzépatide a augmenté significativement l'adiponectine (21,8–26,4 %), probablement à cause de la perte pondérale associée. Une étude d'intervention d'un an sur le mode de vie chez des patients atteints de DT2 a établi qu'une perte de poids de 13 % était associée à une augmentation de 36 % de l'adiponectine.

Études en cours dans l’obésité aussi

Ce travail comporte des limites car il s'agit d'une analyse post hoc de Lilly sans évaluation des paramètres hépatiques habituels. Les valeurs de base des biomarqueurs isolés de la NASH n'étaient pas appariées entre les groupes de traitement entraînant une certaine incohérence de l'ampleur des changements par rapport à la ligne de base. On peut naturellement regretter l’absence de scores de fibrose de type FIB-4, d’élasticité impulsionnelle et d’histologie pour mieux classer le foie des diabétiques et distinguer la simple stéatose d’une évolution inflammatoire et fibrosante. Enfin, la diminution des transaminases est souvent contemporaine de la perte de poids. Elle n’est ici curieusement pas différente de celle sous placebo, ce qui peut être expliqué par la taille de l’étude ou la faible prévalence de la NASH dans cette population diabétique.
En conclusion, cette analyse post hoc montre que les doses les plus élevées de l’agoniste double GLP1/GIP améliorent certains biomarqueurs isolés de la stéatopathie en comparaison du placebo dans une population diabétique de type 2. Des essais cliniques sont également en cours dans l’obésité pour évaluer la perte pondérale associée au traitement. Ils permettront de mieux préciser la surcharge graisseuse du foie, les marqueurs de fibrose hépatique et surtout l'histologie hépatique qui demeure le gold standard pour comparer les doubles agonistes GIP et GLP-1 et les agonistes GLP-1 dans le traitement de la stéatopathie fibrosante.

Dr Sylvain Beorchia

Références
Hartman ML, Sanyal AJ, Loomba R et coll. : Effects of Novel Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist Tirzepatide on Biomarkers of Nonalcoholic Steatohepatitis in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2020 ; publication avancée en ligne le 14 avril. doi: 10.2337/dc19-1892.

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