Varénicline et sevrage tabagique : le revers des alertes sécuritaires de la FDA

Les communications de la FDA (Food and Drug Administration) sur la sécurité des médicaments reposent parfois sur de faibles signaux enregistrés depuis l’agrément. Il peut en résulter des erreurs d’appréciation qui ne sont pas sans conséquences en termes de santé publique. À cet égard, l’attitude de la FDA envers la varénicline, qui est un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques cérébraux préconisé en tant qu’aide au sevrage tabagique, pourrait constituer un véritable cas d’école.

Ce médicament a en effet été la cible de plusieurs communications de la FDA, en 2008 et 2009, sur la foi d’une étude de cohorte prospective qui avait fait mention de quelques cas de troubles psychiatriques graves, essentiellement de comportements agressifs ou suicidaires. Ce risque supposé a été démenti par la suite à la lueur des résultats de l’étude EAGLES (Evaluating Adverse Events in a Global Smoking Cessation Study), publiés le 16 décembre 2016.

Entre temps, les alertes successives réitérées de la FDA ont fait douter de l’acceptabilité de ce médicament, au point d’influer sur le comportement des prescripteurs, comme en témoignent deux sources : (1) une étude rétrospective émanant de la VHA (Veterans Health Administration) et portant sur des patients ambulatoires suivis entre le 1er octobre 2001 et le 31 décembre 2018 ; (2) la consultation de l’immense base de données médicales constituée par le système Medicaid entre le 1er juillet 2006 et le 30 septembre 2018.

Huit ans pour redresser la barre !

La VHA a inscrit la varénicline en janvier 2007 au sein de la liste des médicaments agréés. Dans l’année qui a suivi, les prescriptions de varénicline ont augmenté régulièrement, pour atteindre un pic de 32 581 utilisateurs au début du premier trimestre 2008. Cependant, après le 1er février de cette année-là, à la suite des premières alertes de la FDA, le nombre d’utilisateurs par trimestre, dans les 12 mois qui ont suivi, a chuté de 68,7 %, passant de 32 581 à 10 182 (p < 0,001), au bénéfice des substituts nicotiniques. A contrario, au cours de la même période, le nombre d’utilisateurs de ces derniers par trimestre a augmenté de 32,1 %, passant de 55 728 à 73 629 (p < 0,001). La même tendance a été observée chez les bénéficiaires de Medicaid puisque, dans les 12 mois qui ont suivi l’alerte de début 2008, les prescriptions de varénicline ont diminué de 38 %, passant de 109 308 à 67 761 (p < 0,001). Par la suite, c’est à dire dans l’année qui a suivi les résultats rassurants de l’étude EAGLES, relayés par la FDA, la varénicline a regagné du terrain, avec un nombre d’utilisateurs qui est passé de 9 251 à 13 199 (+42,7 %) dans les registres de la VHA. Encore une fois, la même tendance a été observée avec les bénéficiaires de Medicaid, les chiffres correspondant étant, respectivement, de 112 063 et 141 122 sans, toutefois, que le seuil de signification statistique ne soit atteint.

Ce constat illustre bien la portée des alertes de la FDA sur la sécurité des médicaments. Selon les principes de la pharmacovigilance, la FDA, dès qu’elle a eu vent de possibles effets psychiatriques sérieux, a accompli sa mission de gendarme. Mais il est apparu que cette alerte était infondée et il a fallu huit années pour redresser la barre. Il est clair que les alertes sécuritaires de la FDA ont … une longue portée, mais, à sa décharge, elle n’est pas la seule institution de ce monde à avoir péché par excès de précaution…

Addendum du 15 novembre
Rappelons qu’en France, compte tenu des études établissant son efficacité et de la publication de nouvelles données ne confirmant pas l’augmentation du risque d’événements neuropsychiatriques, la varénicline est de nouveau remboursée depuis 2017 (alors qu’elle avait été déremboursée en 2007). Cette décision se base sur l’avis de la commission de la transparence de la HAS du 9 novembre 2016 qui rappelle que les données de tolérance n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque d’événements neuropsychiatriques (par rapport au placebo). La varénicline est un traitement de deuxième intention chez les fumeurs présentant une forte dépendance ; ces deux critères conditionnent la prise en charge par la Sécurité sociale.

Dr Philippe Tellier

Référence
Desai RJ et coll. : Varenicline and nicotine replacement use associated with US Food and Drug Administration drug safety communications. JAMA Netw Open. 2019 ; 9: e1910626. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.10626

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