Variant, immunité, vaccin : une équation à beaucoup d’inconnues. Interview du Pr Marechal

Depuis quelques jours, alors que les premiers vaccins commencent à être administrés, l’identification de variants du SARS-CoV-2 plus transmissibles que le virus « classique » a suscité un vent de panique dans le monde. Loin des déclarations outrancières, catastrophistes, ou au contraire faussement rassurantes, Vincent Marechal, professeur de virologie à la Sorbonne Université et ex-MCU-PH à l’hôpital St Antoine (Paris), fait pour les lecteurs du JIM le point sur les variants britanniques et sud-africains qui monopolisent les antennes, les Unes des journaux, les plateaux de télévision, les conseils de défense… et nos colonnes.

JIM : En préambule, pouvez-vous nous dire quelle est, selon vous, l’hypothèse la plus probable quant à l’origine du SARS-CoV-2 ?

Pr Vincent Marechal : Ce qui est bien étayé : le virus SARS-CoV-2 a un ancêtre qui circule chez les chauves-souris. Son évolution jusqu’à la forme actuelle et sa transmission à l’homme font l’objet d’un certain nombre d’hypothèses plus ou moins satisfaisantes.

Le virus aurait pu transiter de la chauve-souris à l’homme via l’intermédiaire du pangolin, mais c’est une hypothèse un peu en retrait aujourd’hui.

On parle beaucoup dorénavant du vison qui a récemment été évoqué car il y a une certaine fluidité dans la transmission du SARS-CoV-2 entre l’homme et cet animal, dans les deux sens, illustrée par des incidents récents au Danemark ou aux Pays-Bas. Rappelons en outre que la Chine est un éleveur important de vison.

Des données factuelles devront être apportées pour confirmer cette piste intéressante

Une autre théorie, qui à défaut de pouvoir être infirmée, continue de circuler : celle d’un virus de chauve-souris qui aurait été manipulé dans un laboratoire. Il y a ainsi eu plusieurs déclarations en ce sens, dont le niveau scientifique est très variable.

En particulier, la saillie du Pr Montagnier : je l’ai vu se construire en direct, j’étais au côté du journaliste et médecin Jean-François Lemoine quand le Pr Montagnier lui a accordé cette interview. Les argumentaires développés étaient discutables autant sur le fond que sur la forme, et n’étaient soutenus par aucun élément scientifique ! Il y a eu aussi un article, plus construit que cette interview, déposé sur le site Zenodo par des chercheurs chinois (1) suggérant que le virus était le fruit d’une manipulation génétique. Le niveau scientifique était un cran au-dessus mais toujours sur un socle de « complotisme » assez gênant ; le fond scientifique de l’article avait également certaines fragilités.

Quoiqu’il en soit, une délégation de l’OMS a enfin été autorisée à enquêter en Chine ce qui va peut-être apporter une réponse définitive à cette question. Mais plus on s’éloigne de l’émergence du virus, plus il va être difficile de trancher.

JIM : Quels sont les acides aminés concernés par les mutations les plus susceptibles de diminuer la réponse en anticorps neutralisants ?

Pr Vincent Marechal : Le SARS-CoV-2 c’est environ 30 000 nucléotides qui codent les protéines virales. Les mutations non-silencieuses, selon l’endroit où elles surviennent, peuvent modifier de façon mineure ou majeure la fonction et la structure d’un certain nombre de protéines.

Des tests de séroneutralisation attendus avec impatience

La protéine qui nous préoccupe le plus, c’est la protéine Spike (spicule), présente à la surface du virus et qui est responsable de l’attachement sur la cellule cible par l’intermédiaire du récepteur ACE2. On s’intéresse donc tout particulièrement aux mutations qui touchent cette protéine Spike parce qu’elles sont susceptibles de faciliter l’interaction avec le récepteur ACE2 et donc de faciliter l’entrée du virus dans la cellule. On sait également que ces mutations sur cette protéine de surface peuvent compliquer la reconnaissance par les anticorps et donc éventuellement diminuer l’efficacité des vaccins.

On attend donc avec beaucoup d’impatience des résultats expérimentaux de test de séroneutralisation. Ils consistent à prélever des anticorps soient de patients qui ont été infectés il y a plusieurs mois par des souches « classiques » soit de personnes qui ont été vaccinées pour observer dans quelle mesure les anticorps se fixent sur la protéine Spike et empêchent ainsi l’infection par différents processus immunologiques.

Pour ce que l’on sait aujourd’hui de travaux encore préliminaire, une des mutations considérées comme très critique (N501Y) qu’on retrouve dans le variant britannique, n’aurait pas d’impact majeur sur la reconnaissance des anticorps produits par les patients immunisés par le vaccin Pfizer-BioNTech. On est plus préoccupé par une mutation affectant l’acide aminé 484, qui touche aussi la protéine Spike, qui a été identifiée sur le variant sud africain qui pourrait, elle, affaiblir le pouvoir neutralisant des anticorps produits par les sujets qui ont été infectés naturellement par des variants « classiques ».

Mais globalement, on est encore en attente de travaux publiés, validés par la communauté scientifique et pas de simples prépublications.

JIM : Quelles sont les caractéristiques « virologiques » et cliniques des variants anglais et sud-africains ?

Pr Vincent Marechal : Il est difficile de traiter des deux variants en même temps. 

Les données les plus robustes concernent le variant britannique. Ce qui semble bien établi aujourd’hui : sa virulence n’est pas augmentée mais ce variant est environ 50 % à 70 % plus contagieux, c'est-à-dire qu’il est susceptible, dans une population, d’augmenter d’autant la valeur du taux de reproduction, ce qui est considérable !

Le variant britannique de 50 à 70 % plus contagieux mais pas plus virulent

Concernant cette contagiosité accrue, on a notamment des données épidémiologiques robustes qui mettent en évidence le fait que les contacts d’un patient infectés par le variant sont plus fréquemment infectés que ceux d’un patient infecté par une souche classique.

On dispose de différentes hypothèses pour expliquer ce phénomène.

Première hypothèse, les modifications de la protéine Spike favoriseraient l’infection des cellules, ceci est assez bien étayé par la recherche fondamentale.

Deuxième hypothèse : il pourrait y avoir un effet sur la réplication, puisque selon les dernières données, avec ce variant on retrouverait davantage de virus dans la salive des patients infectés qui excrèterait ainsi davantage de virus et seraient donc plus contagieux.

Une autre donnée nous interroge et nous préoccupe : celle concernant les enfants. On a l’impression que le variant britannique pourrait contaminer aussi bien les enfants que les adultes, ce qui n’est pas le cas avec les souches classiques. Là aussi nous attendons des réponses.

Variant sud-africain : des données encore parcellaires

Concernant le variant sud-africain, les données sont plus parcellaires. Ce que l’on peut dire : en un temps relativement bref, ce variant est devenu majoritaire en Afrique du sud, c’est un premier indice d’une plus grande contagiosité. Mais d’autres événements, comme les fêtes de fin d’année, ont pu faciliter la diffusion de ce variant. Sur le plan virologique, certaines mutations de la Spike que l’on observe avec le variant sud africain sont déjà identifiées comme pouvant favoriser l’infection des cellules, ce qui corrobore également l’hypothèse d’une plus grande contagiosité.

Sur la virulence, bien qu’aucune donnée n’ait été encore publiée sur ce point, certains collègues font l’hypothèse d’une virulence accrue.

JIM : Où en est-on, en France, de la diffusion de ces deux variants ?

Pr Vincent Marechal : Selon les données qui ont été communiqués par les autorités sanitaires, le variant anglais serait en cause dans 1 % des nouveaux cas en France. Mais je ne sais s’il s’agit de données confirmées par séquençage génétique. D’après les informations à ma disposition, il s’agirait d’une extrapolation sur les tests PCR réalisés les 7 et 8 janvier dernier. Un test PCR spécifique permet en effet de soupçonner que l’on est infecté par le variant, mais le séquençage de la souche doit mettre en évidence les autres mutations qui constituent la signature du variant britannique.

De l’importance de surveiller les eaux usées

Au delà, la question de la distribution régionale se pose. Ainsi, on a développé ces derniers mois un système de suivi des eaux usées dans les stations d’épuration et on travaille actuellement sur des techniques qui nous permettraient de détecter les variants en général, et d’évaluer éventuellement leur dynamique au cours du temps dans la population.

Dans tous les cas, il y a un message important à faire entendre : les modes de transmission de ces variants ne sont pas fondamentalement différents de ceux de la « souche classique ». Les masques, le lavage régulier des mains, les gestes barrières restent efficaces contre ce variant. Or, quand on échange avec des collègues en Grande-Bretagne, on s’aperçoit que l’adhésion aux gestes barrières est moins importante qu’en France. Donc il faut bien comprendre que si on applique les bons gestes, même si ce virus est davantage transmissible, on ralentira sa diffusion.

Je pense par ailleurs qu’il faudra renforcer les mesures d’isolement : les sujets qui venaient des territoires à risque avant les fêtes, à mon sens, auraient dû être isolés tout de suite, et tous ceux qui voyagent actuellement devraient, à leur retour s’isoler strictement dans l’attente d’un test, car des variants circulent sur toute la planète mais avec une intensité différente selon les pays.

JIM : Dans quelle mesure les variants anglais et sud-africain peuvent-ils influer sur la sensibilité des tests PCR et des tests antigéniques ?

Pr Vincent Marechal : Les mutations de la Spike n’ont pas d’effet sur la reconnaissance des virus par les tests antigéniques. En outre, le test antigénique fonctionne d’autant mieux que les charges virales sont importantes. Or avec le variant anglais il semble qu’elles soient plus élevées qu’avec la souche classique.

Il faudra renforcer le « back-tracing »

Concernant les tests PCR : la plupart des tests PCR diagnostiques ne sont pas affectés par les mutations des variants anglais ou sud-africain au point de générer des faux négatifs, ce qui est déjà une bonne chose. Un des tests, produit par la société Thermo Fischer qui vise à détecter trois régions différentes du génome viral, est lui négatif pour une de ces trois régions au contact du variant anglais. Un tel résultat engage immédiatement à réaliser un séquençage génétique. Malheureusement, aucun test de routine ne permet de supposer aujourd’hui que l’on est infecté par un variant sud-africain.

Mais sur le plan médical, qu’un patient soit testé positif à une forme classique ou à un variant, la conduite à tenir est la même, on préconise un isolement et un suivi médical. Toutefois le variant britannique étant plus contagieux, il faudrait une vigilance accrue sur les contacts. A l’occasion de l’apparition de ce variant, on devrait aussi se préoccuper du back-tracing, c'est-à-dire, rechercher la personne qui a contaminé et pas seulement les contacts de la personne contaminée.

JIM : Le séquençage génétique vous parait-il suffisamment développé en France ?

Pr Vincent Marechal : La problématique de la capacité de séquençage française a plusieurs volets. Est-ce qu’on est en capacité de séquencer ? Oui, il y a eu des investissements considérables ces dernières années, cette technique étant largement utilisée pour analyser la variabilité de certains virus (VIH, hépatite C), ou pour l’identification de signatures génétiques, dans les cancers par exemple. En revanche, concernant la Covid, on voit que le séquençage systématique des souches n’a pas été le choix stratégique de la France. Autre choix, dont les motivations ne sont pas claires : les souches séquencées ne sont pas mises à disposition des banques internationales. L’Académie de médecine et celle des Sciences avaient d’ailleurs pointé cette lacune début novembre. C’est une vraie fragilité. Ainsi, quand l’Australie dépose dans les banques de données près de 450 séquences… La France n’en dépose qu’une seule et l’Angleterre près de 55 !

Séquençage génétique : l’énorme retard français

Il y a bien, en France, un énorme retard et on ne peut pas rester dans cette politique-là si on veut disposer d’une cartographie des souches.

Il est vrai qu’on s’en préoccupait peu, car jusqu’ici les différents variants identifiés ne semblaient pas avoir de propriété différente des souches « classiques ». Mais avec l’arrivée des vaccins, la question de la variabilité du SARS-CoV-2 devient essentielle.

JIM : Que sait-on de l’efficacité des vaccins sur les deux variants qui préoccupent aujourd’hui les autorités sanitaires mondiales ?

Pr Vincent Marechal : Les éléments sont encore assez parcellaires. Pour l’instant je n’ai pas vu de données robustes, mais celles publiées en prépublication tendent à démontrer que certaines mutations, notamment présentes sur le variant sud-africain, pourraient affaiblir le pouvoir des anticorps neutralisants. Ces données ne permettent donc pas encore de trancher et pour l’instant, rien ne nous invite à penser que les variants connus échapperaient à la vaccination.

Signalons tout de même que dans l’étude en prépublication de Greaney et coll. (2), il s’agit d’anticorps de patients guéris de la Covid, or avec un vaccin c’est différent puisqu’on vise à obtenir des titres d’anticorps très élevés.

Notons aussi, que concernant l’immunité naturelle, à l’heure actuelle, en Grande-Bretagne, il ne semble pas y avoir plus de re-infections avec le variant, mais les effectifs sont actuellement peu significatifs.

« Il ne semble pas y avoir plus de re-infection avec le variant » britannique

Il est en tout cas évident que si le virus venait à varier suffisamment pour échapper à la réponse vaccinale, il faudrait modifier la formulation vaccinale. Or, les vaccins ARN peuvent être très rapidement modifiés, en tout cas plus vite que les vaccins « classiques ».

JIM : Enfin, pour un éclairage historique, a-t-il pu être établi virologiquement que la grippe russe de 1890-1894 était due à un coronavirus proche de SARS-CoV-2 ?

Pr Vincent Marechal : C’est une hypothèse intéressante. Mais il faudrait, comme pour la grippe espagnole de 1918, pouvoir retrouver des cadavres congelés dans le permafrost à cette époque là, isoler le virus en cause dans leur décès et le comparer avec le SARS-CoV-2. Cela n’a pas été fait à ma connaissance, nous n’avons donc pas ce type de données moléculaires dans la Covid-19.

Propos recueillis par Frédéric Haroche le 13 janvier 2021

Références
1. Yan, Li-Meng et coll. : Unusual Features of the SARS-CoV-2 Genome Suggesting Sophisticated Laboratory Modification Rather Than Natural Evolution and Delineation of Its Probable Synthetic Route. Zenodo (14 septembre 2020) : publication avancée en ligne. DOI 10.5281/zenodo.4028829
2. Greaney AJ et coll. Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor-binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies. bioRxiv preprint (4 janvier) : publication avancée en ligne.doi.org/10.1101/2020.12.31.425021.

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Vos réactions (3)

  • Etonnement et circonspection

    Le 15 janvier 2021

    Je ne comprends pas pourquoi dans ce type d'interview, on ne parle jamais de la PRISE EN CHARGE MEDICALE PRECOCE des patients atteints de COVID19, en particulier par l'ivermectine qui semble être un traitement plus que prometteur et dont l'étude semble "non autorisée" en France. Je ne parle même pas de l'hydroxychloroquine et de l'azithromycine, qui elles, ont fait leur preuve en traitement précoce sur la charge virale et la limitation des formes graves.

    Enfin, on semble découvrir en France le séquençage, mais sans rentrer dans la polémique, le Pr Raoult séquence depuis le début de l'épidémie et "le charlatan" parle de variants depuis de nombreux mois, la deuxième vague serait d'ailleurs du au variant IV qu'il a identifié. Je ne comprends pas pourquoi ce grand Professeur ne site pas le Pr Raoult lorsqu'il parle de séquençage en France. C'est proprement ahurissant, alors qu'il devrait faire notre fierté!
    Enfin dans l'ambiance actuelle de suspicion généralisée, je pense qu'il serait de bon aloi avant toute interview de faire préciser à la personne ses éventuelles conflits d'intérêt.
    Voilà quelques remarques de bon sens qui viennent du cœur...

    Dr Vincent Bentolila

  • Tout à fait d'accord avec vous (au Dr Bentolila)

    Le 15 janvier 2021


    Je vous suis reconnaissant de votre intervention; je partage vos conclusions; moi aussi je pense que tous gagneraient à une vraie collaboration avec le Pr Raoult en cessant de s'attarder sur le côté agaçant de son ego et en reconnaissant ses très réelles qualité.

    Dr Bernard Deuxville

  • Hydroxychloroquine, ivermectine

    Le 18 janvier 2021

    Le traitement associant hydroxychloroquine et azithromycine n'a jamais fait la preuve de son efficacité dans toutes les situations étudiées : en prévention, en début d'infection, après hospitalisation et en réanimation. Une vingtaine d'ECR avec l'hydroxychloroquine avec ou sans azithromycine, sont TOUS négatifs. Quant aux publications de l'IHU Méditerranée, il s 'agit de comparaisons entre patients exposés à ce traitement et les autres. Le groupe traité comprenait 9,5% de plus de 65 ans et 47% d'affection chronique contre le groupe autre traitement avec 25,4% de plus de 65 ans et 82,8% de maladies chroniques. Ces différences expliquent largement les différences de mortalité, qui disparaissent quand les groupes sont homogènes dans les essais randomisés. Aucun essai randomisé n'est publié avec l'ivermectine; affirmer son efficacité ne repose sur aucune preuve.

    Dr Alain Siary

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