Levothyrox : énième rebondissement d’une ténébreuse affaire ?

La ténébreuse affaire du Levothyrox agite les médias depuis deux ans. La Une du Monde daté du 4 avril 2019 pourrait bien marquer sinon l’épilogue, du moins être à l’origine d’un rebondissement majeur qui est aussi un pavé de taille dans la mare des génériques. Le titre est éloquent : « Levothyrox : une étude donne raison aux patients ». En quelques mots qui sont le chapeau de l’article (1) : (a) les deux versions chimiques du médicament commercialisé par Merck ne sont pas substituables pour chaque individu ; (b) près de 60 % des patients pourraient ne pas réagir de la même façon aux deux formulations ; (c) le ressenti variable de milliers de patients s’expliquerait ainsi ; (d) cette affaire suscite à nouveau les interrogations infinies sur le contrôle de la sécurité des médicaments à l’échelon national… et international. Ces remarques, pour pertinentes qu’elles soient, méritent d’être examinées de près en raison de leur portée "sensationnelle".

Un écho à un article du JIM du 16 septembre 2017 !

Les lecteurs du JIM ne seront pas surpris, car dans une analyse publiée le 16/09/2017 (2), sous le titre : « L’affaire Levothyrox va-t-elle faire trembler les génériques ? », la problématique était déjà évoquée avant de se retrouver au cœur de l’actualité à la lueur d’une réanalyse pointue des données pharmacocinétiques issues de l’étude de bioéquivalence entre les deux formes galéniques. Il était écrit que « les patients ne sont pas des moyennes », ce que démontre, preuves et chiffres à l’appui, l’étude largement citée dans le Monde (3). Il était au demeurant suggéré que la recevabilité des études de bioéquivalence pour évaluer certains médicaments génériques pouvait être quelque peu mise en doute et cette notion était dans certains esprits dès 2010.

Les résultats de l’étude qui fait scandale ne peuvent guère être réfutés, car ils mettent en lumière les limites des valeurs moyennes qui dissimulent trop souvent une dispersion des valeurs contenue dans le fameux intervalle de confiance à 95 %. L’analyse statistique fouillée de l’article, qui relève de facto d’un véritable travail de fourmi, illustre cette notion trop souvent oubliée ou omise. La bioéquivalence moyenne entre les deux formes galéniques est un fait établi, mais la variabilité interindividuelle notable des interactions entre le principe actif, ses excipients et l’organisme est un autre fait qui suscite bien des questions sur la pertinence de l’approche actuelle. Au demeurant, celle-ci a été conçue pour faciliter l’avènement des génériques et aboutir à des économies substantielles en matière de dépenses de santé. Il n’y a pas matière à un scandale sanitaire de plus, mais il y a de quoi jeter un œil critique sur les méthodes actuellement admises dans de nombreux pays. Au-delà de l’affaire du Levothyrox, c’est de fait le procès des études de bioéquivalence qui pourrait se dessiner à tort ou à raison : la question se pose.

Une explication univoque pour l’ensemble des plaintes ?

Il n’est pas toutefois assuré que toutes les plaintes émises par les patients puissent s’expliquer par une étude éclairante unique : la vérité dite "scientifique", si tant est qu’elle existe, s’apparente le plus souvent à un chat noir caché dans un tunnel. Les patients ne sont pas des moyennes, certes : cette formule lapidaire qui résume la "leçon" de l’étude, porte indéniablement sa part de vérité. Cependant, les quelque 17 310 patients (0,75 % des malades traités) qui ont rapporté des évènements indésirables, selon un rapport de l’ASNM du 30 janvier 2018 ont-ils été tous les victimes directes d’un surdosage ou d’un sous-dosage en thyroxine du fait d’une biodisponibilité aléatoire du Levothyrox ? Une autre source fait état de 31 411 patients (1,43 %) suffisamment mécontents de leur traitement (entre le 27 mars 2017 et le 17 avril 2018) pour en aviser les centres de pharmacovigilance (3).

Toutes les plaintes subjectives recensées sont-elles de facto "objectivées" par une étude de pharmacocinétique réalisée chez le volontaire sain, déconnectée des constatations cliniques effectuées quelques années plus tard chez plus de 2,5 millions de patients du monde réel, par ailleurs atteints d’une hypothyroïdie plus ou moins facile à équilibrer, même avec la formulation ancienne ? L’hypothèse réductrice est tentante, mais elle repose sur une extrapolation hardie et rien ne prouve que toute l’affaire puisse s’expliquer ainsi.

Il ne faut pas oublier qu’un méga-effet nocebo amplifié par l’emballement médiatique avait été évoqué par un panel de cinq endocrinologues de renom et que le défaut d’information avait été incriminé dans la genèse de la crise. Il y a donc à boire et à manger dans les explications à fournir et il est possible que la faille méthodologique révélée par la ré-analyse des données pharmacocinétiques ait pu contribuer à certaines plaintes des patients… mais pas à toutes. On ne peut s’empêcher, à tort ou à raison, de rapprocher trois chiffres - 60 %, 0,75 % et 1,43 %- qui amènent à s’interroger sur la signification clinique de la dite faille méthodologique. Il faut souligner au passage qu’aucun des évènements indésirables rapportés en pharmacovigilance n’a été jugé grave, ce qui n’enlève rien à leur impact potentiel sur la qualité de vie sans préjuger de leurs mécanismes.

Au sein d’un échantillon de 1745 patients dont la fonction thyroïdienne avait été explorée lors du passage de l’ancienne à la nouvelle formulation (4), il existait une euthyroïdie dans 2/3 des cas et une dysthyroïdie dans le dernier tiers, à type d’hypo- (23 %) ou d’hyperthyroïdie (10 %). Cet échantillon correspond à moins de 6 % des patients qui se sont plaints auprès des centres de pharmacovigilance : aucune information n’est disponible pour les 94 % des autres patients quant à leur taux de TSH… ce qui ouvre la porte à toutes les interprétations, cela va de soi.

Des questions d’importance pour la classe des génériques ?

Le problème soulevé par cette étude est de taille car il déborde largement le cas particulier du Levothyrox : faut-il revoir en totalité le principe et les méthodes des essais de bioéquivalence ? Faut-il traiter certains génériques comme des médicaments nouveaux, dès lors que leur forme galénique s’éloigne quelque peu de la forme originale ? Dans le cas du Levothyrox, la question est aiguë, car il semble que le changement d’excipient soit en cause : le lactose de l’ancienne formule a en effet été remplacé par du mannitol et de l’acide citrique et cette substitution pourrait avoir influé sur le temps de transit intestinal au travers des effets du mannitol, mais il ne s’agit que d’une hypothèse difficile à vérifier. La marge thérapeutique de la L-thyroxine est certes étroite et le suivi des malades atteints d’hypothyroïdie en témoigne : trouver la bonne dose, celle qui équilibre parfaitement le patient sur le plan hormonal n’est ni plus ni moins qu’une performance d’équilibriste. Nihil novi sub sole…

Faut-il recourir à des essais croisés, chaque sujet étant son propre témoin pour évaluer au mieux la bioéquivalence individuelle et non plus moyenne, tirée d’un essai classique ? Cette stratégie ne doit-elle pas être réservée à des cas particuliers, quand l’excipient change par exemple ou quand le principe actif est modifié ce qui n’est pas dans l’objectif d’un générique ? Qui sont les responsables dans la ténébreuse affaire du Levothyrox ? La dernière question va alimenter les débats des jours à venir et remettre en question la judiciarisation en cours mais en toute rigueur, il conviendrait plutôt de tirer les leçons de l’affaire et les mettre à profit plutôt que de procéder à une chasse aux sorcières qui ne peut que ternir encore un peu plus l’image des décideurs et de l’industrie pharmaceutique.

Il est facile de tirer sur le pianiste, mais il faut aussi prendre en compte le piano sur lequel celui-ci a parfois bien du mal à interpréter les œuvres qui lui sont confiées… D’ailleurs, le laboratoire Merck n’a pas failli dans son étude de bioéquivalence qui s’est avérée conforme aux exigences européennes actuelles, il est bon de le rappeler au passage…

Les patients ont d’ailleurs été déboutés de leurs plaintes sur le défaut d'information, mais un appel est en cours qui sera alimenté par les retombées actuelles, du pain béni pour les avocats.

Ne pas hurler avec les loups

Le fait d’avoir confirmé une faille dans les études de bioéquivalence est en soi une chance, qui devrait permettre d’éviter d’autres affaires du même genre, mais cette faille est-elle suffisante pour bouleverser les méthodes d’évaluation mises en place en Europe, par exemple ? La réponse appartient aux experts du domaine, mais tout prête à penser qu’il y a de la polémique dans l’air. Quant aux non experts, force est de constater qu’ils ont de plus en plus de mal à s’y retrouver face à des problèmes d’une complexité grandissante, telle que séparer le vrai du faux à toutes les étapes de l’affaire s’apparente à un défi individuel qui fait peu d’émules : de là à hurler avec les loups, il y a un pas qu’il ne faut pas franchir (2)…

Dr Philippe Tellier

Références
(1) Le Monde du 4 avril 2019
(2) Aurélie Haroche : « L'affaire Levothyrox va-t-elle faire trembler les génériques ? ». Jim.fr du 16/09/2017.
(3) Condorcet D et coll. Levothyrox® New and Old Formulations: Are they Switchable for Millions of Patients? Clinical Pharmacokinetics 2019 (4 avril): publication avancée en ligne.
(4) Levothyrox Enquête officielle (2eme présentation) Comité techniquede pharmacovigilance le 30 javier; 2018. https ://ansm.sante.fr/var/ansm_site/stora ge/origi nal/appli catio n/71812 68ac5 a247e d769e a6b96 1d212 32.pdf.

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Vos réactions (12)

  • Balayons devant notre porte

    Le 08 avril 2019

    Je n'ai rien, archi-rien d'un flagellant ou d'un pénitent.
    Mais, l'exception culturelle française à propos de la T4 est frappante. Les autres pays où la transition a eu lieu n'ont enregistré aucune épidémie de symptômes dramatiques.
    Je n'y vois qu'une explication: les prescripteurs hexagonaux ont-il prévenu efficacement leurs ouailles de la nécessité d'un contrôle dans les trois mois pour adapter la dose comme la firme productrice l'avait recommandé?

    Dr Charles Kariger

  • Pas convaincant

    Le 08 avril 2019

    La variation intra-individuelle des paramètres PK pour la T4 est de 11 à 15% selon les études. Condorcet et coll, en regardant les chiffres individuels n'ont probablement fait qu'observer ce phénomène (chez un sujet sain, il est logique d'observer une variation à 35 jours d'intervalle entre les 2 prises uniques de 600 µg, même s'il s'agit du même médicament). L'étude initiale était conçue pour mesurer des moyennes, l'utilisation de ses résultats ne peut pas être détournée pour bricoler une observation au niveau individuel.
    Il y a peut être un débat sur la méthode appropriée pour les études de BE, mais la science ne gagne rien à utiliser des pseudo-démonstrations et de grands slogans.

    Dr Philippe Mayran

  • Levothyrox, retiré de la liste du répertoire des génériques

    Le 09 avril 2019

    Ne faudrait il pas rappeler qu'il y a quelques années, la convention thérapeutique avait exclu 2 médicaments d'importance vitale, valproate et Levothyroxine, parce que de marge thérapeutique très étroite, de la liste du répertoire des génériques ? Et que les labos devraient publier les données brutes de leurs études quand elles fondent des décisions publiques ?

    Dr Gérard Bapt

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