Arrêt du tabac et grossesse : l’ADN placentaire garderait une mémoire épigénétique

L’exposition au tabac, même arrêté avant la grossesse, a un impact sur la méthylation de l’ADN placentaire. Une équipe de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Grenoble Alpes vient ainsi de montrer que les régions altérées du génome correspondent le plus souvent à des zones impliquées dans l’expression de gènes connus pour avoir un rôle important dans le développement du fœtus. Johanna Lepeule, chercheuse Inserm à l’Institut pour l’avancée des biosciences revient pour le JIM sur leurs résultats publiés dans BMC Medicine.

JIM.fr : Vous avez montré que fumer avant la grossesse entraîne des modifications épigénétiques impliquées dans l’expression des gènes dans le sang du cordon ombilical et dans les cellules du placenta. Pouvez-vous nous expliquer ?

Johanna Lepeule :
 Nos travaux ont été conduits sur des échantillons de placenta prélevés chez 568 femmes, toutes participantes volontaires à la cohorte EDEN suivie dans le CHU de Poitiers et qui ont accouché entre 2002 et 2006. Ces femmes ont été réparties en trois catégories : celles ayant fumé pendant toute leur grossesse, les non-fumeuses (depuis trois mois au moins avant leur grossesse) et celles ayant arrêté de fumer dans les trois mois qui précédaient leur grossesse. Des études précédentes avaient associé la consommation de tabac durant la grossesse à des altérations de la méthylation de l’ADN dans le sang du cordon ombilical et dans les cellules du placenta, une forme de modification épigénétique impliquée dans l’expression des gènes. Nous avons voulu connaître l’impact de l’exposition au tabac avant la grossesse sur la méthylation de l’ADN placentaire, ce qui n’avait encore jamais été étudié. Nous avons donc extrait l’ADN des placentas et avons utilisé l’analyseur de génome Illumina 454 qui permet de mesurer de 400 000 à 500 000 sites sur le génome. Et pour chacun de ces sites, nous avons mesuré le niveau de méthylation de l’ADN. Chaque site étant plus ou moins attaché à un gène.

Ce qui est particulièrement intéressant c’est que nous avons découvert que, chez les femmes qui avaient arrêté de fumer pendant les trois mois avant la grossesse, les marques de modification de la méthylation de l’ADN dans le placenta étaient de deux ordres. D’une part, les modifications de la méthylation sur certaines parties du génome revenaient à la normale c’est-à-dire de façon très proche du groupe des non-fumeuses. Nous avions donc un caractère de réversibilité important. Mais sur d’autres parties du génome, certaines de ces modifications de la méthylation de l’ADN ne sont pas revenues à la normale. Ce qui nous permet de supposer qu’il y a également une mémoire de l’exposition au tabac.

JIM.fr : Vous avez donc observé que, dans le groupe des femmes fumeuses, 178 régions du génome placentaire présentaient des altérations de la méthylation de l’ADN et dans le groupe des anciennes fumeuses, il persistait des anomalies sur 26 de ces 178 régions. Quel est le rôle de ces 26 régions identifiées ?

Johanna Lepeule : Une région contient plusieurs sites CpG (Cytosine-phosphate-Guanine). Chaque site CpG a une localisation très précise sur le génome. Nous avons étudié chacune de ces localisations. Lorsque nous avions plusieurs signaux proches sur un site du génome, cela voulait dire que nous avions identifié une région qui était sensible au tabac. Nous avons ainsi recensé au total 203 régions affectées par le tabac. Parmi elles, chez les femmes ayant arrêté de fumer trois mois avant leur grossesse, 152 ont été classées comme présentant des anomalies réversibles, 26 comme ayant des anomalies persistantes à mémoire épigénétique et le reste comme difficilement classifiables. Nous avons ainsi observé que les régions affectées par le tabac, nommées « enhancers », sont celles qui régulent l’expression des gènes à distance. Nous avons ainsi mis en évidence que le tabac affecte ces mécanismes à distance et préférentiellement des gènes de l’empreinte parentale qui sont fortement impliqués dans le développement du fœtus et de l’enfant.

La partie où se trouve la persistance de la modification de la méthylation de l’ADN, c’est-à-dire là où il y a une mémoire épigénétique du placenta, est particulièrement intéressante à étudier car elle peut avoir des effets sur la santé ultérieure des enfants.

JIM.fr : Vos travaux ont étudié le placenta après accouchement. Pensez-vous que le nombre de régions impactées chez les anciennes fumeuses puisse être bien supérieur à 26 durant leur grossesse ?

Johanna Lepeule :
 C’est fortement possible car nous avons étudié le placenta à la naissance et nous n’avons pas eu accès à ce qui se passe au niveau placentaire entre la conception et la naissance. Nous pouvons tout à fait émettre cette hypothèse mais pour la valider, il faudrait avoir des placentas à différents moments de la grossesse comme par exemple des placentas issus d’IVG…

JIM.fr : Pensez-vous que la mémoire épigénétique d’un tabagisme passé puisse s’inscrire dans le long terme ou existerait-il une réversibilité dans le temps ?


Johanna Lepeule : Nos travaux ne permettent pas de répondre à cette question même si elle est très intéressante. Nous pouvons imaginer et espérer que, si une femme a arrêté le tabac, la réversibilité des 26 régions impactées aura progressé. Du côté de l’enfant, pour savoir s’il y a une persistance, il faudrait analyser la méthylation de l’ADN dans le sang de l’enfant. S’il existe une persistance de la modification épigénétique, la question du multigénérationnel, c’est-à-dire de la transmission transgénérationnelle, est intéressante et pertinente. Car chez la femme enceinte, le tabagisme a des effets pour elle, des effets pour l’enfant qu’elle porte et potentiellement pour le futur petit enfant puisque les gamètes du système reproductif de l’enfant qu’elle porte sont exposés au tabac pendant la grossesse.

JIM.fr : Quelles sont les prochaines étapes de vos travaux ?


Johanna Lepeule : Les prochaines étapes de nos travaux seront de déterminer si les modifications de la méthylation de l’ADN sont réversibles ou persistantes et si elles sont associées à des effets néfastes sur la santé de la mère et de l’enfant. La raison pour laquelle nous avions voulu nous intéresser aux marques épigénétiques du placenta est que parfois, des effets à très long terme liés à des expositions très précoces au tabac pendant la phase de développement du fœtus sont observés. Et ceci peut avoir des répercussions comme la survenue de maladies chroniques, respiratoires et cardiovasculaires, chez l’enfant mais aussi plus tard chez l’adulte. Nous avons du mal à expliquer cette grande latence. Et l’hypothèse de modifications épigénétiques pourrait ainsi être une explication aux effets beaucoup plus tardifs sur la santé par rapport au moment de l’exposition au tabac du fait de cette mémoire épigénétique.

JIM.fr : Quels messages souhaiteriez-vous transmettre ?


Johanna Lepeule : Nos travaux ont également montré qu’arrêter de fumer dans les trois mois avant la grossesse a des effets positifs sur les marques de méthylation de l’ADN du placenta car leur réversibilité est très grande pour la majorité des régions. En termes de prévention, c’est un message fort et encourageant pour les femmes qui font l’effort d’arrêter de fumer.

Propos recueillis par Alexandra Verbecq

RÉFÉRENCE
Sophie Rousseaux et coll. : Immediate and durable effects of maternal tobacco consumption alter placental DNA methylation in enhancer and imprinted gene-containing regions, BMC Medicine, article number 306 (2020), october 7, 2020. BMC Medicine : https://doi.org/10.1186/s12916-020-01736-1

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Vos réactions (1)

  • Déjà en 2005

    Le 19 octobre 2020

    Au congrès du CNGOF dans les années 2005 (je ne sais plus quelle année exactement) une table ronde consacrée aux méfaits transgénérationnels du tabac avait déjà eu lieu, avec la démonstration que le cerveau exposé in utero au tabac était un peu plus appétent pour des toxiques avec dépendance à l'âge adulte

    Espérons que cette fois le retentissement sera un peu plus médiatique, de sorte que le lobby cigarettier ne puisse plus dire "je ne savais pas" ou "je n'y croyais pas"

    E LdM, sage-femme

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