Chikungunya : une protéine ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques

Cellule infectée par le virus chikungunya Crédit photo : Inserm, Thérèse Couderc, Marie-Christine Prévost, Marc Lecuit
Paris, le lundi 23 décembre 2019 - Aujourd’hui, seuls des traitements symptomatiques sont disponibles pour les patients souffrant d’une infection par le virus chikungunya. Des chercheurs viennent d’identifier une protéine essentielle à la réplication du virus dans ses cellules cibles. Elle pourrait constituer une avancée dans le développement d’antiviraux. Ali Amara, Directeur de recherche Inserm, Unité 944 « Génomes, Biologie cellulaire et thérapeutique » (Inserm, CNRS, Université Paris Diderot – Paris 7) revient pour nous sur leurs travaux publiés dans la revue Nature.

JIM.fr : Le chikungunya cible les cellules musculaires et celles des articulations de manière préférentielle. Comment avez-vous découvert cette protéine essentielle à la pathogénèse du virus ?

Ali Amara : Les patients infectés par ce virus ont des douleurs articulaires et musculaires fortement invalidantes. Nous avons voulu comprendre comment le virus interagit et infecte nos cellules cibles.

Cette dépendance à la cellule pour se multiplier créée un talon d’Achille que nous exploitons pour trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Jusqu’à aujourd’hui aucun des travaux réalisés n’avaient vraiment ciblé la raison pour laquelle le virus chikungunya infecte préférentiellement les fibroblastes et les cellules musculaires. Dans cette voie de recherche là, nous avons réalisé un criblage génétique à échelle humaine et avons identifié le rôle prépondérant de la molécule FHL1 dans la pathogénèse du virus chikunguya.

Trois arguments nous ont permis d’arriver à cette conclusion.

Le premier est que la protéine FHL1 est abondamment exprimée par les cellules musculaires et les fibroblastes, cibles du virus.

Le deuxième est qu’en invalidant le gène FHL1 in vitro, nous nous sommes aperçus que la cellule devient résistante à chikungunya mais pas à d’autres virus de la même famille comme la dengue ou zika. Ce qui veut dire que la protéine FHL1 est extrêmement sélective de chikungunya. Nous avons également collaboré avec Giselle Bonne, directeur de recherche Inserm à la Pitié Salpêtrière. Elle nous a donné accès à des cellules musculaires et des fibroblastes de sujets développant des myopathies qui ont des mutations dans le gène FHL1 et dont la protéine FHL1 n’est pas exprimée. Nous avons montré que les cellules de ces sujets étaient aussi résistantes à l’infection par chikungunya.

Le troisième argument vient d’expériences sur des souris réalisées en collaboration avec Marc Lecuit et Thérèse Couderc de l’Institut Pasteur. Les souris « contrôles », auxquelles est injecté le virus, développent une maladie avec des atteintes musculaires extrêmement fortes. Celles dont le gène FHL1 a été éliminé sont totalement résistantes à l’infection par le chikungunya et ne développent aucune maladie.

JIM.fr : A quel moment intervient la protéine FHL1 dans l’infection virale ?

Ali Amara : Cette protéine joue un rôle très tôt dans la réplication du virus. En temps normal, FHL1 participe au fonctionnement du muscle sain. Le virus la sort très certainement de cette fonction pour l’utiliser pour sa propre réplication. C’est ce que l’on appelle du détournement. La protéine FHL1 va interagir avec la protéine virale appelée nsP3 essentielle à sa réplication et ainsi permettre au virus de multiplier son génome viral.

JIM.fr : Bloquer l’interaction FHL1-nsP3 pourrait constituer une avancée dans le développement d’antiviraux ?

Ali Amara : Oui, très certainement mais cela doit être expérimenté. Nous étudions actuellement l’interaction entre FHL1 et la protéine virale pour mieux en comprendre les détails moléculaires et ainsi essayer de bloquer cette interaction. Nous avons des évidences indirectes en laboratoire qui montrent que si nous empêchons cette interaction, l’infection par le virus du chikungunya est bloquée. Nous espérons, par ce travail, trouver des molécules inhibitrices de cette interaction que nous pourrons ensuite tester en laboratoire, chez la souris et peut-être plus tard en usage clinique. C’est une découverte critique dans ce domaine de recherche parce que maintenant nous connaissons la cible sur laquelle nous pourrons intervenir.

JIM.fr : Originaire d’Afrique, le chikungunya a causé de récentes épidémies dans l’Océan Indien, à la Réunion notamment, en Amérique et aux Antilles ainsi qu’en Asie. Existe-t-il un risque de dissémination du virus en Europe où le moustique tigre vecteur gagne du terrain ?

Ali Amara : Oui, il existe un risque. Le moustique tigre est présent partout maintenant. Il en existe même à Paris. Toutes ces maladies, les arboviroses, sont des maladies qui étaient complètement négligées il y a une vingtaine d’années parce que les moustiques vecteurs étaient répandus uniquement en Asie de l’Est, un peu en Afrique et un peu en Amérique centrale. Puis avec le réchauffement climatique et l’urbanisation, les moustiques sont arrivés aux États-Unis et aux portes de l’Europe avec toutes les épidémies. Le chikungunya était d’abord à la Réunion, puis est passé en Asie et maintenant il est en Martinique. Le Zika a commencé en Nouvelle-Calédonie française puis au Brésil et jusqu’aux États-Unis.

Et New York a même connu une épidémie de west nile en 2001. Tous ces pays voient ces pathogènes aux portes de leurs frontières et sont inquiets…

Propos recueillis par Alexandra Verbecq

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