Facilitation de l’infection par la vaccination Covid : une hypothèse intéressante…Sans fondement à ce jour !

Interview du Pr Vincent Maréchal, Professeur de Virologie à Sorbonne Université, directeur du Groupe d’Intérêt Scientifique Obépine

La semaine passée, le Pr Didier Raoult alimentait une nouvelle fois le débat en suggérant que la vaccination contre la Covid-19 pourrait favoriser la contamination. Pour expliquer cette hypothèse paradoxale le patron de l’IHU de Marseille s’appuyait sur le mécanisme de facilitation induite par la vaccination. Pour permettre à ses lecteurs d’appréhender cette énième polémique et cette étrangeté immunologique, le JIM a interrogé le virologue Vincent Marechal qui dirige également le réseau Obépine de détection du SARS-CoV-2 dans les eaux usées.

JIM.fr : En quoi consiste le phénomène d’Antibody-dependent enhancement ?

Pr Maréchal : Ce phénomène qui peut apparaître soit après une infection naturelle (lADE : antibody-dependent enhancement), soit après une vaccination (VAED vaccine-associated enhanced disease) a été très bien décrit pour le virus de la dengue. Il existe 4 sérotypes différents du virus de la dengue, qui appartiennent au même groupe taxonomique.

On sait aujourd’hui que les formes graves de dengue sont, pour certaines, liées à des infections secondaires par un virus de la dengue d’un type différent que celui de l’infection primaire. C’est probablement ce qui a conduit à l’échec du vaccin de Sanofi contre cette maladie (le vaccin semblait sensibiliser les enfants à des chocs lié à la dengue lors d’une infection post-vaccinale). L’idée générale est que lorsque vous êtes immunisé pour la première fois par un virus (de dengue de type 1 par exemple) vous allez développer une réponse immunitaire et produire des anticorps qui neutraliseront les virus de ce type. Lorsque d’une ré-infection par un virus d’un autre sérotype, vous allez re-stimuler la production d’anticorps dirigés contre le virus de type 1. Mais si la distance antigénique entre les deux virus est suffisamment importante, les anticorps que vous allez produire ne vont pas pouvoir neutraliser le virus.

Un cheval de Troie

Ils vont néanmoins être capables de reconnaitre la particule virale et tel un cheval de Troie, la partie constante de l’anticorps (c’est-à-dire non celle qui reconnait la particule virale, mais l’autre extrémité de l’anticorps) va pouvoir rediriger le virus vers des cellules qui expriment un récepteur pour la partie constantes des anticorps (lymphocyte B, cellules dentritiques, monocytes, macrophages), sans être nécessairement les cibles naturelles du virus, et en faciliter l’infection. On se retrouve donc alors dans une situation, où les anticorps produits vont faciliter l’infection des cellules, l’anticorps jouant le rôle de clef pour faire entrer la particule virale dans les cellules, et donc aggraver l’infection. Ce phénomène peut également se produire avec les anticorps produits après une vaccination, lorsque l’antigène utilisé dans le vaccin est une protéine exprimée à la surface de la particule virale. Sanofi avait d’ailleurs anticipé ce problème puisque son vaccin était dirigé contre les 4 protéines de surface des 4 sérotypes de la dengue. Le problème, pour partie au moins, c’est que le système immunitaire ne produit pas une réponse équilibrée pour chacun des 4 sérotypes. Le deuxième volet de la réponse médiée par les anticorps qui pose problème relève d’un processus un peu différent qui serait un problème de réorientation de la réponse immunitaire. Les vaccins visent souvent à stimuler à la fois la production d’anticorps neutralisants mais également la réponse immunitaire Th1, qui est plutôt orientée vers l’élimination des pathogènes intra-cellulaires. On peut observer des phénomènes immuno-pathologiques post-vaccinaux qui seraient liés à une mauvaise orientation de cette réponse immunitaire, qui deviendrait une réponse de type Th 2 (impliqués dans les réponses allergiques) ou de type Th 17 (plutôt impliquée dans les maladies auto-immunes).

Cela veut dire que qualitativement on ne va pas stimuler les mêmes effecteurs de la réponse immunitaire, on va plutôt s’orienter vers une dérive de la réponse immunitaire qui ne s’oriente pas strictement vers la réponse antivirale. C’est un phénomène très complexe, que nous ne comprenons pas complétement. La composition des vaccins, la nature des adjuvants, pourrait permettre d’orienter la réponse immunitaire post-vaccinale. Les vaccins à ARNm orienteraient spontanément plutôt vers la réponse Th1, donc vers la bonne réponse immunitaire. Il existe d’autres phénomènes d’ADE au cours desquelles les anticorps antiviraux peuvent jouer un rôle dans l’activation des voies du complément.

JIM.fr : Quid de l’ADE et du VAED dans la Covid ?

Pr Maréchal : Ce n’est pas une question nouvelle dans la Covid. On s’est demandé dès le début de la pandémie si des personnes infectées par des coronavirus bénins pouvaient être susceptibles de développer ces ADE, et la question avait également posée pour les deux coronavirus hautement pathogènes chez l’Homme (virus du SRAS et du MERS) précédemment. Certains, et le Pr Raoult notamment, ont pu avancer que les pays où l’on vaccine le plus étaient également ceux qui enregistrent le plus de cas, sous entendant que lorsque l’on se vaccine il y a un risque accru de formes graves en raison de ce phénomène de VAED. Est-ce vrai ? Sur le plan épidémiologique, il n y a pas de sujet, c’est évidemment faux. Il apparaît en vie réelle que la vaccination apporte un bénéfice majeur pour lutter contre les formes graves de l’infection. En pratique, il y a une probabilité moins forte d’être hospitalisé et de faire une forme grave quand vous êtes vacciné que lorsque vous ne l’êtes pas. Aujourd’hui, il y a de plus en plus d’infections voire de reinfections par Omicron chez des personnes vaccinées, simplement parce que le virus circule à haut niveau et que les vaccins ne bloquent pas efficacement l’infection et la transmission. Mais ces patients souffrent de formes moins graves que les non vaccinés. Compte-tenu du nombre considérable de personnes vaccinées (et infectées) ou de cas de réinfections, avec des variants différents, des cas d’lADE ou de VAED existent peut-être, mais à une fréquence très faible. En tout cas, la presse scientifique ou médicale n’a pas rapporté de série qui laisse penser que le phénomène soit d’ampleur, s’il existe.

Pas de vérification épidémiologique

Il faudrait en outre comparer des populations similaires pour l’âge, les comorbidités, etc. Donc l’assertion qui consiste à dire qu’il y a plus de cas dans les pays qui vaccinent beaucoup en raison d’un phénomène de VAED n’est pas vérifiée sur le plan épidémiologique. Très prosaïquement, il y a un très grand nombre de gens infectés, voire réinfectés alors qu’ils ont bénéficié de trois doses de vaccin…Si un tel phénomène de VAED était à l’œuvre à l’heure actuelle on l’aurait largement décrit et observé, ce qui ne veut pas dire que la question soit sans intérêt ni qu’elle ait été éludée. Pour autant, comme nous l’avons vu, il existe bien des processus physiopathologiques qui sont liés au fait que la réponse immunitaire, qu’elle soit « naturelle » ou acquise par la vaccination, peut être perturbée par des processus virologiques et immunologiques qui relèvent de la facilitation par les anticorps.

Si des travaux antérieurs, dans plusieurs modèles animaux, ont posé la question d’une aggravation post-vaccinale avec le SARS-CoV-1, nous ne disposons d’aucune donnée permettant d’affirmer que ce processus existe chez l’Homme à l’occasion de la vaccination SARS-CoV-2. La question est donc d’intérêt, mais elle doit être documentée à la fois via le suivi des personnes vaccinées-infectées (ou ré-infectées) et dans les modèles animaux dont nous disposons.

JIM.fr : Certains avancent que ce phénomène de VAED interviendrait à dans les jours qui suivent la vaccination, qu’en pensez-vous ?

Pr Maréchal : Là, ça m’interpelle, parce que les phénomènes d’AED et de VAED interviennent plutôt lorsque les anticorps sont insuffisamment présents pour éliminer le virus mais suffisamment pour faciliter l’infection. Donc on s’attend plutôt à des phénomènes à distance de la vaccination…et donc pas au moment où vous êtes au pic de production d’anticorps. On peut supposer que des infections dans les jours qui suivent la vaccination pourraient davantage relever d’une exposition liée à un relâchement des comportements chez certaines personnes vaccinées. Là encore, on manque singulièrement de données scientifiques.
ll y a même une hypothèse qui voudrait que les centres de vaccination – lieux clos et parfois densément peuplés - soient des lieux favorables à la contamination ! 

JIM.fr : Pourrait-on mener des études pour affirmer ou infirmer cette hypothèse au-delà de données observationnelles ?

Pr Maréchal : Oui, on peut mettre en évidence de façon relativement simple des anticorps facilitants chez des patients atteints de forme grave par exemple. Pour être très schématique : en observant à quel niveau de concentration les anticorps facilitent le virus plutôt qu’ils ne l’éliminent, en sachant que l’infection « normale », intervient via les cellules qui expriment le récepteur ACE2 quand « la facilitation » correspond, elle, à l’entrée du virus par l’intermédiaire de l’anticorps. Mais il faut toujours faire une différence entre ce qu’on peut faire en laboratoire (on peut à peu près tout faire en laboratoire !) et l’aggravation de l’état d’un patient qui serait consécutif à une ADE. Il me parait très difficile de corréler chez des malades la présence d’anticorps facilitants avec l’aggravation clinique, en l’état actuel de nos connaissances au moins.

JIM.fr : Que peut-on en conclure ?

Pr Maréchal : Aucune donnée médicale et épidémiologique ne vient confirmer l’hypothèse relayée par le Pr Raoult, qui est une hypothèse intéressante au demeurant et seules des données observationnelles et épidémiologiques pourraient véritablement confirmer ou infirmer cette thèse.

Il faut rester vigilant

Néanmoins, il faut rester vigilant et si pour l’instant rien dans la littérature scientifique ne vient confirmer cette hypothèse, cette question doit être surveillée avec les différentes vagues de variant. 

Propos recueillis le 14 janvier 2022 par Frédéric Haroche.

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