De la chloroquine et du COVID-19 : du pain et des jeux (scientifiques) ?

À l’heure où l’information médicale se distille autant dans « Gala » que dans « The Lancet », des publications récentes ont attiré l'attention des « infectiologues » et des « infectés » sur les avantages possibles de la chloroquine - un médicament antipaludique ancien, bien connu - dans le traitement des patients infectés par le nouveau coronavirus (SRAS-CoV-2) (Colson et al., 2020 ; Gao et al., 2020). La communauté scientifique se doit d’examiner ces informations à la lumière des expériences précédentes avec la chloroquine dans le domaine de la recherche antivirale.

L'auto-traitement à la chloroquine n'est pas vraiment recommandé

Les sels de sulfate et de phosphate de la chloroquine ont tous deux été commercialisés comme antipaludiques. L'hydroxychloroquine a également été utilisée comme antipaludique, mais elle est en outre largement prescrite dans les maladies auto-immunes telles que le lupus et la polyarthrite rhumatoïde. Chloroquine et hydroxychloroquine sont considérées comme sûres mais avec toutefois  une marge étroite entre dose thérapeutique et dose toxique. L’intoxication à la chloroquine entraîne des troubles cardiovasculaires potentiellement mortels (Frisk-Holmberg et al., 1983). L'utilisation de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine doit donc être soumise à des règles strictes, et l'autotraitement n'est pas recommandé.

Une activité anti-virale uniquement ex-vivo à ce jour

L'activité antivirale in vitro de la chloroquine a été identifiée depuis la fin des années 1960 (Inglot, 1969 ; Miller et Lenard, 1981 ; Shimizu et al., 1972) et la croissance de nombreux virus peut être inhibée en culture cellulaire à la fois par la chloroquine et l'hydroxychloroquine, y compris le coronavirus du SRAS (Keyaerts et al., 2004). Des preuves d'activité sur divers virus inoculés à la souris existent : coronavirus humain OC43 (Keyaerts et al., 2009), entérovirus EV-A71 (Tan et al., 2018), virus Zika (Li et al., 2017) et virus de la grippe A H5N1 (Yan et al., 2013). Cependant, la chloroquine n'a pu empêcher l'infection par la grippe dans un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo (Paton et al., 2011), et n'a eu aucun effet sur les patients infectés par la dengue dans un essai contrôlé randomisé au Vietnam (Tricou et al., 2010). La chloroquine était également active ex vivo mais pas in vivo dans le cas de l'ébolavirus chez la souris (Dowall et al., 2015 ; Falzarano et al., 2015), du Nipah (Pallister et al., 2009) et du virus de la grippe (Vigerust et McCullers, 2007) chez le furet.

Aucune infection virale aiguë humaine n'a été traitée avec succès par la chloroquine

Le cas du virus du chikungunya (CHIKV) présente un intérêt particulier : la chloroquine a montré une activité antivirale prometteuse in vitro (Coombs et al., 1981 ; Delogu et de Lamballerie, 2011), mais il a été démontré qu'elle favorisait la réplication de l'alphavirus dans divers modèles animaux (Maheshwari et al, 1991 ; Roques et al., 2018 ; Seth et al., 1999), très probablement en raison de la modulation immunitaire et des propriétés anti-inflammatoires de la chloroquine in vivo (Connolly et al., 1988 ; Katz et Russell, 2011 ; Savarino et al., 2003). Dans un modèle de primate non humain d'infection par le CHIKV, il a été démontré que le traitement à la chloroquine exacerbait la fièvre aiguë et retardait la réponse immunitaire cellulaire, entraînant une clairance virale incomplète (Roques et al., 2018). Un essai clinique mené lors de l'épidémie de chikungunya en 2006 à l'île de la Réunion a montré que le la chloroquine n'améliorait pas l'évolution de la maladie aiguë (De Lamballerie et al., 2008) et que l'arthralgie chronique au 300ème jour suivant la maladie était plus fréquente chez les patients traités que dans le groupe témoin (Roques et al., 2018). Dans l'ensemble, l'évaluation des essais précédents indique qu'à ce jour, aucune infection virale aiguë n'a été traitée avec succès par la chloroquine chez l'homme.

Chloroquine et maladies virales chroniques

La chloroquine a également été testée dans des maladies virales chroniques. Son utilisation dans le traitement des patients infectés par le VIH a été jugée peu concluante (Chauhan et Tikoo, 2015). Le seul effet modeste de la chloroquine dans le traitement d’une infection virale humaine a été constaté pour l'hépatite C chronique : une augmentation de la réponse virologique précoce à l'interféron pégylé plus ribavirine (Helal et al., 2016) et, dans un essai pilote de petite taille chez des patients atteints du VHC en échec thérapeutique, une réduction transitoire de la charge virale (Peymani et al., 2016) ont été observées. Cela n'a pas été suffisant pour inclure la chloroquine dans les protocoles thérapeutiques standardisés chez les patients atteints d'hépatite C.

Des « points presse » qui tiennent lieu de publication

Récemment, Wang et ses collègues (Wang et al., 2020) ont évalué in vitro cinq médicaments approuvés par la FDA et deux antiviraux à large spectre contre un isolat clinique du CoV-2 du SRAS. L'une de leurs conclusions était que "la chloroquine (est) très efficace dans le contrôle de l'infection à 2019-nCoV in vitro" et que son "bilan de sécurité suggère qu'elle devrait être évaluée chez les patients humains souffrant de la nouvelle maladie à coronavirus". Au moins 16 essais différents pour le CoV-2 du SRAS déjà enregistrés dans le registre chinois des essais cliniques  proposent d'utiliser la chloroquine ou l'hydroxychloroquine dans le traitement de COVID-19. Dans une publication récente (Gao et al., 2020), Gao et ses collègues indiquent que, "selon le point presse", "les résultats de plus de 100 patients ont démontré que le phosphate de chloroquine est supérieur au traitement de contrôle pour inhiber l'exacerbation de la pneumonie, améliorer les résultats de l'imagerie pulmonaire, favoriser une conversion négative du virus et raccourcir l'évolution de la maladie".

Cela marquerait le succès de la chloroquine chez l'homme dans le traitement d'une maladie virale aiguë, et serait une excellente nouvelle, puisque ce médicament est bon marché et largement disponible. Toutefois, il convient de l'examiner attentivement avant de tirer des conclusions définitives, car aucune donnée n'a encore été fournie pour étayer cette annonce. Les résultats ont été obtenus dans dix hôpitaux différents et éventuellement à partir d'un certain nombre de protocoles cliniques différents, qui comprennent divers modèles pour les groupes de contrôle (aucun, différents antiviraux, placebo, etc.) et divers indicateurs primaires de résultats. En l'absence de données (vraiment) publiées, il est difficile de parvenir à une conclusion définitive. Il sera de la plus haute importance de savoir si l'efficacité observée est associée spécifiquement au phosphate de chloroquine, ou à d'autres sels (par exemple, le sulfate) de chloroquine, et l'hydroxychloroquine. Il est également nécessaire de déterminer si le bénéfice de la thérapie à la chloroquine dépend de la classe d'âge, de la présentation clinique ou du stade de la maladie.

Sachons raison garder même sur la Cannebière

Et les deux auteurs (également Marseillais) de conclure ainsi : « En conclusion, l'option d'utiliser la chloroquine dans le traitement du SRAS-CoV-2 doit être examinée avec attention à la lumière des récentes annonces prometteuses, mais aussi de l'effet néfaste potentiel du médicament observé lors de précédentes tentatives de traitement de maladies virales aiguës. Nous demandons instamment aux scientifiques chinois de communiquer les résultats provisoires des essais actuellement en cours en Chine dès qu'ils seront disponibles. Cela devrait se faire de préférence dans une publication revue par les pairs et contenant des informations détaillées afin de permettre à la communauté scientifique internationale d'analyser les résultats, de confirmer dans des essais prospectifs l'efficacité du traitement proposé et d'orienter les futures pratiques cliniques ».

Un nouveau « J’accuse » ?

Un appel à la démarche scientifique, aux preuves et au respect des bonnes pratiques en matière de publication qui ces derniers temps, sous prétexte de coller à l’actualité sont trop facilement acceptées par n’importe quel journal dit scientifique, sans véritable comité de lecture. Une version course à l’échalote du « Publish or Perish », une course au Prix Nobel qui pourrait se transformer en course au Prix IgNobel.

Un appel à raison garder, à l’heure où notre pays se divise en Chloroquinards et en Anti-chloroquinards, par hommes et femmes politiques (pas uniquement, et c’est bien là le trouble !) interposés.

Dr Bernard-Alex Gaüzère

Référence
Touret F, de Lamballerie X : Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res. 2020 Mar 5;177:104762. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104762.

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions (16)

  • Y-a-t-il urgence, ou pas ?

    Le 25 mars 2020

    Pouvez-vous me dire à quoi sert ce long laïus au ton vaguement condescendant ("sachons raison garder, même sur la Canebière ")?

    Oui, les évaluations sont en cours, oui nous ne sommes pas sur les temps habituels de la recherche, mais plutôt sur ceux qui ont été connus au début des de la découverte du SIDA...

    Et voulez vous que l'on parle de tous les médicaments mis sur le marché bien que de très mauvais rapport bénéfice/ risque ?
    De ceux que l'on ne retire pas du marché malgré ce même mauvais score ?

    Je suis pharmacien d'officine , lectrice régulière de la Revue Prescrire, je peux vous dire que chacune de leurs revues en contient son lot ...

    Il faudrait savoir une bonne fois pour toute :
    Sommes nous en pandémie ou pas, c'est-à-dire, en d'autres termes, y-a-t-il urgence, ou pas ?

    Si oui , alors arrêtez de polémiquer.
    Là encore , lisez la dernière publication de Prescrire au sujet des traitements essayés contre le Covid19.
    Elle est, comme à son habitude, déontologique, sans concession car sans conflits d'intérêts.
    Beaucoup plus synthétique que vous d'ailleurs.
    Franchement, ça fait du bien.

    Si non, alors il faut se poser beaucoup d'autres questions.

    Si votre enfant se noie, vous attendez que l'eau ait la bonne température pour sauter à l'eau, vous ?

    Marie B (pharmacien)

  • Nobel, IgNobel, Noble peut-être ?

    Le 25 mars 2020

    Alors, au fond, c'est, ça marche, ou ça marche pas, l'hydroxychloroquine. Mais le reste est spéculation.
    J'ai visionné une vidéo, datant de plusieurs années, du Pr Jeckyll ou de Mr Hyde, on le saura ex post. Il dit qu'un innovateur n'obéit pas, et qu'un obéissant n'innove pas, et qu'en tout cas, ce n'est pas le Comité Central qu'il faut convaincre, ce sont les journalistes, sinon on n'obtient rien que la routine tiède qui, sans cesse, erre.

    C'est très désabusé, mais ce qu'il fait actuellement est en parfaite continuité.
    Il ne croît pas que le Comité Central fait le job qu'il prétend faire, et dit ce qui devrait, à son avis, être fait. De plus, quand il le peut il le fait, d'où le dépistage massif devant son institut.
    Tout ceci ne nous dit pas s'il a raison pour la chloroquine, ni même s'il a raison pour sa contre-politique. Lui le croît sans doute.

    Mais ce qui est piquant, c'est de voir le niveau de la critique, y compris médicale et scientifique. La main sur le coeur on parle de déontologie, d'éthique, alors celle là on la sort pour les grandes occasions, de probité, d'honneur, de pas donner de faux espoirs, debout les morts, de statistiques, de technologie des ECR, de randomisation canonique, chacun y va aussi de ses supputations venimeuses en compulsant traités et articles savants, interleukines par ci, l'article de Machinchose par là, et les effets secondaires, une vraie tuerie.

    Tout ce beau monde avance ses pions routiniers pour l'after, quand on saura que ça marche pas, Raoult mouille sa chemise, ils mouillent tout court.

    Il est mégalo le bougre, ça c'est bien vrai, appelant un chat un chat et cafards les blattes. Son CV parle pour lui, mais il est vendu à découvert par ceux qui antichambrent sans fin les cercles de la Grande Administration qui toujours a raison puisqu'elle est immortelle, et qu'Elle leur ressemble, dans sa routine, son obtusion, sa médiocrité intelligente.
    Notre pauvre Président essaye de mettre en oeuvre la doxa qu'il a apprise à l'Ecole "éouuuute, écouuute, et tu sauras, puis tu feras, et tout d'abord les additions". Bon il a laissé tomber les additions, mais il lui reste ce fond de tirroir de l'illusion française et tout d'abord de la politique administration-friendly, d'écouter ceux qui murmuent à son oreille des paroles troo raisonnables.

    Je lui dis que c'est dans sa tête et dans son coeur, et dans son âme qu'il doit piocher, pas dans ses comités d'experts en expertise. Il doit désapprendre ses routines, ses ilku.
    Mais le Raoult, il a du caractère, de l'audace, il n'écoute pas ceux qui lui crient "reviens, reviens" et, comme la chèvre de M.Seguin, à la fin d'une nuit ce combat épique il sera dévoré par le Loup.
    Comme pour le Plaquenil, il suffit d'attendre.

    Dr Gilles Bouquerel

  • Merci pour cette revue

    Le 25 mars 2020

    C'est la première revue de la littérature sur la chloroquine et ses dérivés que je lis.
    Je ne vois pas en quoi une revue de la littérature est polémique.
    J'ai lu l'analyse de Prescrire. Elle est en effet très claire mais moins complète que celle-ci, ce qui n'enlève rien à son intérêt.

    Alors, oui on est en état d'urgence mais cela ne justifie en rien de publier des études inadéquates et non interprétables au risque de faire naître de faux espoirs et même des morts en cas d'utilisation par des patients ayant des contre-indications. Il y en a un je crois.
    Par ailleurs j'aimerais savoir quel comité de protection des personnes a autorisé cette étude marseillaise. Et cette question n'est pas polémique mais juste un rappel que même en cas d'urgence sanitaire on est dans un état de droit et que le Code la Santé Publique doit s'appliquer.

    Et qu’on ne dise pas que le temps presse et que l’on ne peut pas suivre la procédure classique d’autorisation des essais cliniques. L’étude européenne Discovery a pu être conçue et lancée très rapidement. Elle devrait inclure 3200 patients dont 800 en France.

    Enfin pour pouvoir évaluer un rapport bénéfice/risque il faut déjà savoir s'il y a un bénéfice. En ce qui concerne la chloroquine et l’hydroxy-chloroquine on en connaît les risques mais leur bénéfice n’est pas connu. Par définition leur rapport bénéfice/risque est plus que défavorable.

    Jean-Pierre Guichard (pharmacien)

Voir toutes les réactions (16)

Réagir à cet article