Grossesse et antiépileptiques : quel est le risque de malformations congénitales ?

Cette étude scandinave a examiné la sécurité d’emploi d’antiépileptiques prescrits en monothérapie en cours de grossesse. Quel est le risque de malformations congénitales majeures, une question bien d’actualité à l’heure où l’usage des antiépileptiques s’est notablement accru ces dernières années et en particulier dans les régions scandinaves.

En plus de l'épilepsie, les antiépileptiques s'utilisent aussi dans les troubles bipolaires, les douleurs neuropathiques, la migraine et parfois en off label. La question est de savoir si toutes ces molécules sont sûres d'emploi chez la femme enceinte ou si certaines se démarquent de la liste. La littérature montre que le valproate (VPA), la phénytoïne et le phénobarbital sont à risque accru de malformations congénitales majeures (MCMs), la carbamazépine (CBZ) et le topiramate (TPM) sont suspectés de risque et la lamotrigine (LTG) paraît la plus sûre hormis à une dose élevée pré-grossesse (> 325 mg/j).

Le lévétiracétam (LEV) est aussi considéré comme un antiépileptique des plus sûrs mais les résultats ont été obtenus chez des patientes faiblement exposées. Le fait aussi que la plupart des données découlent d'analyses de registres peut amener des biais d'interprétation. Dans ce contexte, cette nouvelle étude a voulu reconsidérer cette problématique de la sécurité d'emploi des antiépileptiques utilisés en cours de grossesse, avec pour critère le risque de MCMs.

Cinq pays scandinaves

L'étude réalisée au Danemark, en Finlande, en Islande, en Norvège et en Suède entre 1997 et 2019, a inclus 4 917 523 grossesses pour en finale en retenir sur base du critère d'un antiépileptique en monothérapie, 8 339 sous LTG, 2 674 sous CBZ, 2 031 sous VPA, 1 313 sous OXC (oxcarbazépine), 1 040 sous LEV et 509 sous TPM versus un groupe de 4 866 362 grossesses non traitées par antiépileptique. L'épilepsie est l'indication la plus fréquente avec une préférence pour l'OXC et le LEV. La LTG est l'antiépileptique le plus fréquemment prescrit pour le trouble bipolaire, suivi par le VPA, le TPM et la CBZ. 

Des risques variables selon les molécules et les doses

Globalement, la prévalence de MCMs est la plus élevée après exposition au VPA ou au TPM avec des taux de 78,3 ‰ et 62,9 , suivi par la LTG et la CBZ quasi à égalité avec 37,7 et 33,7 . Comparé à la LTG en monothérapie, le VPA et le TPM sont tous les deux associés à un risque multiplié par 2 de MCMs. La CBZ et l'OXC ne sont pas associés à un risque élevé de MCMs (HRa = 0,91 et 1,09) alors que le LEV semble être associé à un très faible risque de MCMs comparé à la LTG en monothérapie (HRa = 0,78). La dose semble également jouer un rôle avec un risque de MCMs qui s'accroît avec la dose pour le VPA et le TPM. A de faibles doses, le TPM n'est pas associé à un risque accru de MCM alors que le VPA à toutes les doses est associé à un risque accru. Il n'y a pas de relation dose/réponse pour la LTG, la CBZ, l'OXC ou le LEV.

Association of first trimester antiseizure medication monotherapy with any major congenital malformation. Adjusted risk ratios (RRs) are shown for any major congenital malformation associated with first trimester lamotrigine monotherapy-exposed compared to antiseizure medication-unexposed pregnancies (n = 4,866,362) and other antiseizure medication monotherapy-exposed compared to lamotrigine monotherapy-exposed pregnancies.

Un choix éclairé

L'étude a comparé la sécurité d'emploi de 6 antiépileptiques en monothérapie dans une population de 5 millions de naissances dans 5 pays scandinaves. Il en ressort que la LTG n'est pas associée à un risque accru de MCMs comparée à un groupe contrôle non exposé. Le VPA et le TPM accroissent le risque d'environ un facteur 2 alors que la CBZ, l'OXC et le LEV ne sont pas associés à un risque accru comparés à la LTG en monothérapie. Le TPM n'est pas une alternative au VPA reconnu comme tératogène. Globalement, ces données se veulent rassurantes. Toutefois le risque de MCMs n'est pas le seul à considérer en matière de sécurité d'emploi en cours de grossesse. D'autres effets secondaires sont également décrits qui peuvent influencer la décision.

Cet article a d'abord été publié sur MediQuality le 06/09/2023

Dr Claude Biéva

Référence
Cohen JM, Alvestad S, Cesta CE, et al. Comparative Safety of Antiseizure Medication Monotherapy for Major Malformations. Ann Neurol. 2023 Mar;93(3):551-562. doi: 10.1002/ana.26561.

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Vos réactions (1)

  • Et les pères ?

    Le 25 septembre 2023

    Comme toujours, l’impact analysé porte sur l’imprégnation maternelle, ici sur le versant malformatif. Il a déjà été largement documenté.

    Le versant neurodéveloppemental , non évoqué , est lui aussi bien établi * et confirmé par les mêmes équipes danoises *.
    D’évocation (très) différée et d’évaluation fine plus difficile, Il échappe à l’imagerie anténatale.

    L’impact sur le neuro-développent de l’imprégnation paternelle pré-conceptionnelle par le valproate est en cours de ré-évaluation
    *** après des premières données suédoises rassurantes***
    ANSM et Agence européenne s’en sont alertées en aout**** en mode : « partager nos doutes avec les pères / couples » … et ne pas arrêter un traitement paternel en cours.
    Les bévues si longtemps occultées pour les mères y sont probablement pour quelque chose.
    Les pires idéologues ne trouveront rien à redire à cette réévaluation utile mais très … patriarchale.

    Les discussions sur l’imputabilité (Pathologie parentale vs antiépileptique(s)), la multiplicité des facteurs confondants nécessitent des études cas – contrôle.

    * Christensen J et coll. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA. 2013 Apr 24;309(16):1696-703. doi: 10.1001/jama.2013.2270
    ** Daugaard CA et coll. Association of Prenatal Exposure to Valproate and Other Antiepileptic Drugs With Intellectual Disability and Delayed Childhood Milestones. JAMA Netw Open. 2020 Nov 2;3(11):e2025570. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.25570

    *** Tomson T et coll . Paternal exposure to antiepileptic drugs and offspring outcomes: a nationwide population-based cohort study in Sweden. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Sep;91(9):907-913. doi: 10.1136/jnnp-2020-323028

    ****ANSM Mise à jour 16/8/2023 : « Evaluation européenne du risque potentiel de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants dont le père a été traité par valproate dans les mois précédant la conception »
    https://ansm.sante.fr/actualites/evaluation-europeenne-du-risque-potentiel-de-troubles-neurodeveloppementaux-chez-les-enfants-dont-le-pere-a-ete-traite-par-valproate-dans-les-mois-precedant-la-conception

    ****EMA mise à jour 16/8/2023 : «EMA review of data on paternal exposure to valproate »
    https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-data-paternal-exposure-valproate

    Dr JP Bonnet

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